免疫治疗通过靶向机体自身的免疫系统，增强抗肿瘤作用[1]，其目标是逆转免疫细胞抑制而不是靶向肿瘤细胞。
随着越来越多靶向不同抑制受体（PD-1、CTLA-4 或LAG-3）的单克隆抗体进入临床领域，免疫检查点阻断（Immune Checkpoint Blockade，ICB）成为了实体恶性肿瘤应用最广泛的免疫治疗方法。尽管ICB 已被证明在多种肿瘤中均能诱导抗肿瘤免疫反应，但仅有少数患者（＜30%）能响应ICB 治疗[2]，部分患者甚至会出现超进展的情况[3]。由于这种不确定的疗效以及频繁的危及生命的毒性，准确的生物标志物的临床验证，对于选择ICB治疗的患者非常有价值，既可以最大化治疗效果，又可以最小化不良反应。
尽管自免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）被批准用于治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌、乳腺癌和胃肠道癌症以来已经过去了十多年，但许多患者仍然表现出有限的反应。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的生物标志物包括程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)表达、微卫星状态(即高微卫星不稳定性(MSI-H))和肿瘤突变负荷(TMB)，但这些在泛癌种应用中的实用性有限和/或缺乏标准化的测试方法。
FDA批准的基于组织的生物标志物
程序性细胞死亡蛋白1 （PD-1）通过与其两个配体PD-L1和PD-L2的相互作用负向调节T细胞的免疫活性。PD-1 （Pembrolizumab和Nivolumab）和PD-L1 （Atezolizumab）的单克隆抗体已被批准用于广泛的癌症类型。从2019年PD-L1检测试剂获批上市以来，PD-L1检测作为一个泛癌种的生物标志物在各个领域都有相应的共识推荐。本文就收集了目前已经发表的PD-L1在不同癌种的各专家共识共7篇。
肿瘤突变负荷（Tumour mutational burden, TMB）已被用作肿瘤免疫原性的替代指标。基于KEYNOTE-158临床试验的结果[4]，TMB于2020年首次被FDA批准为Pembrolizumab的伴随诊断生物标志物。在该试验中，使用Pembrolizumab治疗的10种晚期实体肿瘤TMB-high（每兆碱基至少有10个突变）的患者比TMB-low患者具有更高的应答率。
3、微卫星不稳定性
高微卫星不稳定性（MSI-H）是ICI反应的泛癌种生物标志物之一，由于dMMR产生高突变负荷，MSI-H肿瘤可以被认为是上述高TMB肿瘤的一种形式。基于KEYNOTE-164[6]和KEYNOTE-158[7]的结果，FDA批准了Pembrolizumab用于MSI-H或dMMR肿瘤，但是只有一小部分患者是MSI-H的肿瘤。表明需要更广泛适用的生物标志物。因此，识别其他有效的生物标志物来预测反应和指导患者管理仍然是一个活跃的研究领域。
Nat Rev Clin Oncol. 2023 Sep;20(9):604-623. [8]
其他新型的生物标志物
基于组织的分析（如肿瘤基因特征、肿瘤抗原呈递或肿瘤微环境谱）显示出与免疫反应的相关性。
1、肿瘤基因特征
鉴于ICI的临床革命，其活性是逆转免疫细胞抑制而不是靶向肿瘤细胞的内在途径，进一步的研究集中在对TME和肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用进行更系统的分析，这可能有助于阐明影响ICI反应的因素以预测对免疫治疗的反应。为了识别这些肿瘤和免疫特征，已经并将使用NGS方法，包括ICI治疗前后患者组织的肿瘤和免疫外显子组和转录组测序[9]。
2、多组学技术
在开发免疫治疗预测性组织生物标志物方面的一个重大进展是结合多组学的方法。如联合单细胞测序和空间成像模型或其它多组学技术，这些组合的方法对治疗性ICI结果的预测能力有所提高[10,11]。
3、肿瘤微环境
肿瘤的发生和发展不仅受到肿瘤细胞自身的遗传变异影响，还受到肿瘤微环境（Tumor microenvironment, TME）的调控[12]，肿瘤微环境不仅能改变治疗的结局走向，也受到治疗过程的影响而不断重整和适应，两者间存在着复杂的相互调控关系[13,14]。表明肿瘤的内在特征和免疫学特征必须结合以获得最佳的ICI反应。
Immunol Cell Biol. 2024 Mar;102(3):179-193. [15]
结论
总之，需要以更综合的方式去评估ICI的疗效，结合个体患者的宿主免疫能力、肿瘤固有特征和肿瘤免疫成分的数据，以更好地预测哪些患者会对免疫治疗有反应。
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