胶质瘤是一组异质性肿瘤，胶质瘤是最常见的原发恶性颅内肿瘤（50%-60%），占所有原发脑肿瘤的25%-30%[1]。2021年版WHO将中枢神经系统(CNS)肿瘤按恶性程度从低到高分为1-4级。WHO将胶质瘤分为五大类：成人型弥漫性胶质瘤，儿童型弥漫性低级别胶质瘤，儿童型弥漫性高级胶质瘤，局限性星形细胞胶质瘤。尽管手术、放疗和烷基化剂化疗是胶质瘤治疗的首选手段，但基于肿瘤内在信号通路的个性化治疗策略改善了部分患者的预后。
世界卫生组织CNS肿瘤分类（胶质瘤），第五版
人脑胶质瘤靶向治疗
IDH突变定义了WHO 2级和3级星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤，以及4级IDH突变型星形细胞瘤，用以区分低级别胶质瘤与IDH野生型的胶质母细胞瘤。IDH突变在WHO 2/3级胶质瘤中通常与较好预后相关[2]。
在治疗方面，2024年版NCCN指南明确指出，IDH突变是胶质瘤患者的重要检测靶点。并推荐艾伏尼布或Vorasidenib治疗疾病进展或化疗不耐受等情况下的IDH突变型胶质瘤患者（2级胶质瘤术后辅助靶向治疗，2/3级复发进展胶质瘤后线靶向治疗）。值得注意的是，2024年8月，美国FDA根据INDIGOⅢ期试验数据，批准Vorasidenib用于治疗12岁及以上术后携带IDH1/2突变的2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤患者。这无疑为IDH突变型低级别弥漫性胶质瘤患者的治疗带来治疗的新曙光。
在INDIGOⅢ期试验中，共有 331 例患者被分配接受 vorasidenib （168例患者） 或安慰剂（163例患者）。在中位随访14.2个月时，226 例患者（68.3%）继续接受 vorasidenib或安慰剂。与安慰剂组相比，vorasidenib 组的无进展生存期显著改善（中位无进展生存期为 27.7 个月对 11.1 个月；P<0.001）。与安慰剂组相比，vorasidenib 组下一次干预的时间显著缩短（P<0.001）。3 级或更高级别的不良事件发生在接受 vorasidenib 的患者中为 22.8%，接受安慰剂的患者为 13.5%。接受 vorasidenib 的患者中有 9.6% 出现 3 级或更高的丙氨酸氨基转移酶水平升高，而接受安慰剂的患者没有出现丙氨酸氨基转移酶水平升高。
此外，基因融合也是胶质瘤患者（主要是儿童和青少年群体）常见的基因变异，并在预后分层和临床治疗指导方面有重要作用[3]。
脑胶质瘤中MET异常形式主要有MET融合、MET ex14跳突、MET扩增及MET蛋白过表达；约12%脑胶质瘤被发现存在MET融合[4]。其中PTPRZ1-MET融合通常与MET ex14跳突同时出现在既往有低级别病史的胶质母细胞瘤中，发生率约为14%，并与更差的预后相关[4-5]。《中国抗癌协会脑胶质瘤整合诊治指南（2022年）》与《脑胶质瘤诊疗指南（2022年）》均推荐MET基因作为分子病理检测指标，同时可作为治疗靶点[6-7]
根据Vebreltinib的FUGEN三期研究数据，以1:1的比例随机分配84例组织学证实的继发性GBM或IDH突变型GBM患者，接受每日两次口服vebrereltinib，以及化疗(替莫唑胺或顺铂联合依托泊苷)，主要终点是总生存期(OS)，次要终点是无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)。结果显示，vebreltinib组42例患者和化疗组39例患者纳入全分析集。中位随访4.44个月后，vebreltinib组和化疗组的中位OS分别为6.31个月和3.38个月。vebreltinib组和化疗组的中位PFS分别为1.87个月和1.05个月。vebreltinib组和化疗组的ORR无显著差异(9.5% vs. 2.6%)。
vebreltinib组中7%的患者报告了3级或4级治疗相关不良事件，而化疗组中这一比例为12.2%。未观察到与治疗相关的死亡。因此，FUGEN试验的这些结果支持vebreltinib作为先前治疗过的PTPRZ1-MET融合基因阳性的继发性胶质母细胞瘤/ IDH突变型胶质母细胞瘤患者的首个靶向治疗，并揭示了IDH突变型高级别胶质瘤的新治疗途径。
中国NMPA根据FUGEN研究结果，于2024年4月23日，正式批准北京鞍石生物科技股份有限公司（鞍石生物科技）全资子公司北京浦润奥生物科技有限责任公司自主研发的1类创新药伯瑞替尼肠溶胶囊（商品名：万比锐®，以下简称为伯瑞替尼）用于既往治疗失败的具有PTPRZ1-MET融合基因的IDH突变型星形细胞瘤（WHO 4级）或有低级别病史的胶质母细胞瘤成人患者。这是我国首个获批治疗脑胶质瘤MET异常患者的靶向药。
精准医疗时代，对脑胶质瘤的研究提出了更高要求。研究者需要聚焦临床中的难点与痛点，通过基础研究探索肿瘤发生发展机制，挖掘潜在治疗靶点，并最终转化为临床治疗决策，实现“从临床到实验室”和“从实验室到临床”的双向转化尤为重要。
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[1] Louis DN, Perry A, Wesseling P, et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol. 2021;23(8):1231-1251.
[2] Molinaro AM, Taylor JW, Wiencke JK, et al.. Genetic and molecular epidemiology of adult diffuse glioma. Nat Rev Neurol. 2019;15(7):405-417.
[3] Cohen AR. Brain Tumors in Children. N Engl J Med. 2022;386(20):1922-1931.
[4] Guo R, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Sep;17(9):569-587.
[5] Hu H, et al. Cell. 2018 Nov 29;175(6):1665-1678.e18.
[6] 中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会. 中国肿瘤临床,2022,49(16):811-818.
[7] 国家卫生健康委员会医政医管局,等. 中华神经外科杂志,2022,38(8):757-777.
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