2024年6月17日，国家药品监督管理局（NMPA）批准甲磺酸瑞厄替尼片（商品名：圣瑞沙）上市，该药适用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。
源自NMPA官网
这是国内获批的第六款针对EGFR T790M突变的三代TKI药物，而瑞齐替尼在前一个月已得到NMPA获批相同适应症，是第五款3代TKI药物。
近期，三代EGFR-TKI药物在国内相继获批，为非小细胞肺癌患者提供了越来越多新治疗选择。加上此前已获批的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼，这几款已获批的三代EGFR-TKI药物，能有效克服一二代TKI因EGFR T790M耐药进展，显著提高患者生存获益，客观缓解率ORR均能达到60%以上。这满足了癌症精准靶向治疗的临床需求。
NMPA获批的六款针对EGFR T790M突变的三代TKI研究数据汇总
奥希替尼已实现精准治疗全阶段覆盖
I-IIIB期可手术NSCLC患者，在进行肿瘤完全切除术后复发风险较高，而辅助化疗带来的生存获益相对有限，5年生存率仅提高约5%，而EGFR-TKI或改写术后辅助治疗格局。
ADAURA研究是一项多中心、双盲、随机对照III期临床研究，旨在评估奥希替尼用于IB-IIIA期EGFR敏感突变阳性NSCLC患者完全切除术后辅助治疗的疗效和安全性。研究共纳入682例患者，患者按照1:1随机接受奥希替尼或安慰剂辅助治疗直至疾病复发、完成3年治疗或达到中断标准。
研究达到主要研究终点，对于II-IIIA期EGFR敏感突变阳性NSCLC患者，奥希替尼组相比安慰剂组的DFS显著延长24.6个月（44.2 vs 19.6个月，HR=0.23）,在IB-IIIA期总人群中DFS获益显著（65.8 vs 28.1个月，HR=0.27）。对于IB-IIIA期总人群而言，奥希替尼组相比安慰剂组同样也带来显著的OS获益，5年OS率分别为88%和78%（HR=0.49，P＜0.001），死亡风险下降51%。ADAURA研究也明确了IB期EGFR敏感突变阳性NSCLC患者能从辅助靶向治疗中获益，疾病进展或死亡风险降低56%，5年OS率分别为94%和88%（HR=0.44，95%Cl 0.17-1.02）。
相较安慰剂组，奥希替尼辅助治疗IB-IIIA期EGFR敏感突变阳性NSCLC患者的5年生存率有明显获益1
在今年ASCO大会上，公布ADAURA研究的MRD探索性分析结果，辅助治疗3年后，DFS事件发生率呈增长态势。MRD/DFS事件发生率，奥希替尼组和安慰剂组分别为13%和49%。在辅助治疗过程中，MRD检测对DFS事件的敏感度及特异性分别为65%和95%，并且可在DFS事件前中位4.7个月检测出MRD，具有良好的疾病复发预测潜力。分别有39.3%和25%的患者是在辅助治疗3年结束后的1年内和1-2年内发生MRD/DFS事件，所以MRD检测可能识别出从更长时间辅助治疗中获益的潜在人群。
MRD检测能够在DFS事件发生之前中位4.7个月识别出分子复发2
LAURA研究开创III期不可切除NSCLC靶向治疗新纪元
在根治性放化疗（CRT）后无进展的不可切除 IIl 期 NSCLC 患者中，标准治疗为度伐利尤单抗巩固治疗，但在EGFRm 患者中获益尚不明确。CRT后使用EGFR-TKI巩固治疗是否可以改善EGFR突变型患者生存预后，在随机对照、III期临床试验LAURA中得到证实。
该研究共纳入216例接受根治性放化疗后未出现疾病进展的EGFR敏感突变III期不可切除NSCLC患者，2:1随机分配至奥希替尼组或安慰剂组，巩固治疗直至疾病进展、死亡或因其他原因停止治疗。研究主要终点是BICR评估PFS，次要终点OS、CNS-PFS、安全性等。
今年ASCO大会上LAURA研究分析结果，首次公布：中位PFS分别为 39.1个月 vs 5.6个月 (HR 0.16, P<0.001)，PFS显著获益，延长近6倍，疾病进展或死亡风险降低84%。在各关键亚组中，奥希替尼组均显示出与与总人群一致PFS获益。奥希替尼能明显提升ORR (57% vs 33%)，明显减少新发CNS病灶产生，且安全性可控。
奥希替尼巩固治疗EGFR敏感突变III期不可切除根治性放化疗后NSCLC患者PFS显著获益3
NMPA基于FLAURA2研究数据获批奥希替尼+化疗一线治疗晚期NSCLC
FLAURA2是一项国际多中心III期随机对照临床研究，共纳入557例EGFR敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，1:1随机接受奥希替尼联合培美曲塞和铂类或奥希替尼单药一线治疗。
结果显示，研究者评估的中位PFS为25.5个月和16.7个月（HR=0.62，P＜0.0001），达到了主要研究终点；BICR评估的中位PFS为29.4个月和19.9个月（HR=0.62，P=0.0002）。无论研究者评估还是BICR评估的PFS都延长了约9个月。此外，在所有亚组中具有一致的PFS获益，L858R（相比19del）和CNS（相比基线未合并CNS）亚组获益更显著，都提高约11个月，提示这两类亚组人群可能是FLAURA2治疗模式的优势患者。在第二次中期OS分析中显示出令人鼓舞的OS获益趋势。
研究者评估的中位PFS在靶向联合化疗组中具有显著优势4
今年AACR上提出的FLAURA2探索性ctDNA研究，研究者们在试验中探讨了基线血浆ctDNA-EGFR突变及其清除率与PFS的相关性（EGFR突变清除被定义为在基线血浆中检测到EGFR突变，但在第3/6周的血浆中未检测到EGFR突变），以确定识别可从奥希替尼+化疗中获益的患者潜力。
研究结果显示，基线血浆检测到EGFR突变可预测预后不良，奥希替尼+化疗比奥希替尼单药治疗可获得更高的临床获益，而在基线血浆没有检测到EGFR突变的两组患者间临床获益无明显差异。治疗时血浆EGFR突变清除率对预后仅有预测作用，而不能预测获益，即并不能识别出从靶向联合或单独靶向治疗中获益的优势人群。
基线血浆ctDNA-EGFR检测及治疗时血浆EGFR突变清除率与PFS相关5
综上，基线血浆ctDNA检出EGFR突变患者（基线血浆EGFR阳性）将从奥希替尼+化疗的一线联合治疗中获益最多；而基线血浆EGFR阴性患者则更适合选择奥希替尼单药治疗，毒性更小。
小结
奥希替尼已实现EGFR敏感突变NSCLC从晚期到早期的精准治疗全覆盖，其作为三代EGFR-TKI的优秀代表，不断改写EGFRm NSCLC患者的生存预后，为EGFRm患者带来生存希望，在NSCLC精准治疗领域做出了卓越贡献，持续革新着NSCLC临床实践，引领NSCLC治疗进入新的篇章。
阔然生物肺癌相关基因检测产品，包含与非小细胞肺癌个性化治疗和发生发展高度相关的基因，提供预后、靶向和免疫治疗及遗传筛查等检测信息；肺癌MRD微小残留病灶检测产品，结合两种经典检测策略的优势，超高深度测序，不仅可以评估癌症患者术后复发或转移风险，还能优化临床监测策略，辅助术后治疗决策，和晚期系统性治疗的快速疗效评估及耐药监测，全方位助力临床精准诊疗！
1.Herbst RS, Wu YL, John T, et al. Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial [published correction appears in J Clin Oncol. 2023 Aug 1;41(22):3877.
2.Tom John, Christian Grohe, Jonathan W. et al. Molecular residual disease (MRD) analysis from the ADAURA trial of adjuvant (adj) osimertinib in patients (pts) with resected EGFR-mutated (EGFRm) stage IB–IIIAnon-small cell lung cancer (NSCLC). 2024ASCO abstract8005.
3.Lu S, Kato T, Dong X, et al. Osimertinib after Chemoradiotherapy in Stage III EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. Published online June 2, 2024.
4.Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023;389(21):1935-1948.
5.P. A. Jänne，et al. FLAURA2: exploratory analysis of baseline (BL) and on-treatment plasma EGFRm dynamics in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC treated with first-line (1L) osimertinib (osi) ± platinum-pemetrexed. 2024 AACR. CT017.
END
扫码获取更多精彩
