2024年度 ASCO（美国临床肿瘤学会） 已于6月4日在美国芝加哥圆满结束，作为肿瘤界最大的年度盛会，备受肿瘤领域人士关注，汇聚了全球顶尖的肿瘤学专家和学者，共同探讨和分享最新的研究成果与临床经验。本文主要介绍妇科肿瘤领域的研究进展。
01 摘要号：5549
同源重组修复缺陷（HRD）晚期卵巢癌尼拉帕利单药新辅助治疗的疗效、安全性和生物标志物：一项前瞻性、多中心、II 期、单臂 NANT 研究[1]
背景
PARP 抑制剂作为新辅助疗法的疗效及其与肿瘤微环境 (TME) 的关系仍尚不明确。该研究首次报道口服低毒性 PARP 抑制剂尼拉帕利单药疗法作为HRD阳性高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者新辅助疗法的疗效和安全性，并使用尖端技术将治疗前的 TME 成分与疗效直接联系。
方法
招募新诊断的晚期不可切除 HGSOC 患者和无法忍受初次减瘤手术的患者，接受腹腔镜活检。通过单细胞 RNA 测序和多重免疫组织化学分析 TME 景观。HRD阳性（BRCA1/2突变和/或基因组不稳定性评分≥42）HGSOC患者，每天口服尼拉帕利，持续两个28天周期。完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者接受间歇性减瘤手术（IDS）。主要终点是客观缓解率（ORR）和R0切除率。
结果
2021年1月18日至2023年7月18日期间，共纳入来自6个中心的127例患者。共有67例HRD阳性患者接受了尼拉帕利单药新辅助治疗，48例患者完成了反应评估，40例患者接受了IDS。其中30例患者达到PR，12例患者达到SD，ORR为62.5%，疾病控制率（DCR）为87.5% 。BRCAm患者表现出更好的反应，ORR（77.3%）和DCR（100.0%）提高。对于手术结果，80.0% 的患者实现了R0切除，95.0% 的患者实现了最佳减瘤。61.2% 的患者观察到≥3 级的治疗相关不良事件（TRAE），最常见的是血液学毒性。MRC1+巨噬细胞、效应调节性T细胞和肌成纤维样肿瘤相关成纤维细胞的共同富集与缓解率低相关。
结论
尼拉帕利单药新辅助治疗在HRD阳性不可切除的 HGSOC 患者中取得了令人鼓舞的 ORR 和 R0 切除率，且毒性可耐受，为不愿接受或无法耐受新辅助化疗的患者提供了另一种选择。且治疗前肿瘤微环境（TME）与PARP抑制剂的临床反应呈相关性。
02 摘要号：5559
奥拉帕利单药维持治疗铂敏感复发卵巢癌（PSROC）的总体生存率（OS） ：L-MOCA 试验的最新研究数据[2]
背景
L-MOCA试验（NCT03534453）是首个报道奥拉帕利单药维持治疗亚洲PSROC患者具有良好疗效和耐受性的研究，中位PFS为 16.1 个月。此次更新，报道中期OS分析数据。
方法
该研究招募亚洲高级别上皮性 PSROC 患者，患者此前接受过 ≥2 线铂类化疗，并取得完全或部分缓解。每天口服两次奥拉帕利（300 mg）治疗，直至病情进展或出现不可接受的毒性。在随访大约3年时，对次要研究终点OS进行预先设定的描述性分析。进行全子集分析（FAS；定义为接受过奥拉帕尼治疗的患者）和按生物标志物状态（BRCA突变/HRD状态）及抗肿瘤治疗线数定义的亚组分析。
结果
截至2023年11月16日，随访中位时间为 40.0 个月（范围 0.5–64.2）；105 例（46.9%）死亡。在 FAS（N=224）中，中位 OS 为 54.4 个月。BRCA突变（BRCA m）亚组中未达到中位 OS（NR；51.9–NE），BRCA野生型（BRCA wt）中为 44.3 个月（34.8–59.1）。在HRD阳性患者中，中位 OS 为 59.1（43.5-NE）；其中，HRD阳性BRCA wt患者的中位OS为54.6个月（33.0-NE）；在HRP亚组中，中位OS为37.2个月。222例（99.1%）患者发生了任何级别的不良反应事件。没有发现新的安全信号。
结论
无论BRCA突变或 HRD 状态如何，奥拉帕利在亚洲 PSROC 患者中都表现出良好的 OS 生存获益，且安全性良好。
03 摘要号：5570
ctDNA检测在晚期上皮性卵巢癌患者中的预后和预测价值[3]
背景
尽管接受标准治疗，仍有约90%的上皮性卵巢癌（EOC）最终会复发。为了实现更好的治疗结果，使用高灵敏度和临床准确性的方法监测分子残留病灶（MRD）来预警早期复发对临床至关重要。
方法
前瞻性观察性研究（NCT05446545），纳入了98例患者（861份血浆样本），其中80例（81.6%）为新诊断患者，18例（18.4%）为复发患者，接受初始减瘤术或对铂敏感的复发患者进行了二次减瘤术。患者接受了标准治疗（SOC）后，使用PARP抑制剂或贝伐珠单抗进行维持治疗。样本使用基于肿瘤信息的ctDNA检测进行评估。肿瘤组织通过WES检测，平均测序深度500X，然后设计了一组针对肿瘤特异性变异的个性化引物检测血浆样本中的ctDNA，在超高测序深度＞100,000X下进行测序。
结果
中位随访时间为16.6个月（4.4 - 27.6个月），22.4%的患者复发。在术前（pre-OP）时，98.9%（94/95）的患者可检测到ctDNA，术后（post-OP）为73.5%（72/98），辅助化疗（post-ACT）后为21.2%（18/85）。在配对样本分析中，通过辅助化疗清除残留病灶的患者比例为70%（42/60）。相比之下，CA125在术前和术后的阳性率分别为93.9%（92/98）和78.4%（69/88），但在辅助化疗后的阳性率仅为1.3%（1/75），导致清除率高达98.6%。尽管随访时间仍然不足，但数据显示，辅助化疗后CA125的检测是不可靠的，ctDNA与CA125灵敏度为：39% vs. 0%。此外，ctDNA比CA125具有更高的阴性预测值（NPV）。所有21例术后ctDNA持续阴性的患者均未复发，但19例CA125阴性患者中有6例复发。值得注意的是，在维持治疗期间连续监测ctDNA，灵敏度和特异性分别为95.0%和86.6%，阳性预测值（PPV）为67.9%，NPV为98.3%（58/59），而连续监测CA125灵敏度仅为55.6%，特异性为90.2%，PPV为62.5%，NPV为87.3%。任意时间生物标志物阳性患者的复发时间（RFS）都显著短于阴性患者。
结论
定制的ctDNA检测比CA125具有更高的临床准确性。在维持治疗期间进行纵向监测具有最佳的预测和预后价值，可能为治疗决策和患者管理提供重要证据。
04 摘要号：5606
RUBY试验中接受多塔利单抗联合化疗治疗的子宫内膜癌不同错配修复蛋白 （MMR）缺失的PFS和OS分析[4]
背景
子宫内膜癌中dMMR/MSI-H的发生率高，约25%左右的患者为这种分子亚型。MMR缺陷由两种不同的机制引起，一种是由于表观遗传调控（epi-dMMR，最常见的是MLH1启动子超甲基化）导致MMR基因启动子高甲基化，阻止了MMR表达；另一种是突变（mut-dMMR），指胚系或体细胞有害突变导致的MMR蛋白缺失，分别占 dMMR/MSI-H EC 的70%–75%和25%–30%。免疫检查点抑制剂联合化疗治疗的EC，目前尚未有研究不同MMR缺失机制患者的总生存期。该研究报告了RUBY试验（NCT03981796）第一部分中根据不同MMR蛋白缺失机制的原发性晚期或复发性子宫内膜患者的PFS和OS分析数据。
方法
患者按 1:1 的比例随机分配接受多塔利单抗+CP或安慰剂+CP进行治疗。MMR 蛋白状态通过免疫组织化学评估；MMR 功能缺失基因突变通过全外显子测序检测确定；IHC检测的MMR蛋白损失且无MMR基因突变用作epi-dMMR的替代指标。主要研究终点是通过RECISTV1:1评估dMMR/MSI-H和总体人群的PFS，及总体人群的OS。
结果
118例 dMMR/MSI-H患者（其中多塔利单抗+CP组53例；安慰剂+CP组65例）；多塔利单抗+CP组中39名患者（73.6%）和安慰剂+CP组中 52 名患者（80.0%）有MMR基因突变数据。在mut-dMMR 或 epi-dMMR患者中，多塔利单抗+CP与安慰剂+CP相比具有显著的PFS和OS优势。mut-dMMR 患者与epi-dMMR 患者的PFS或OS无显著差异。
结论
dMMR/MSI-H原发性晚期或复发性子宫内膜癌，多塔利单抗+CP组与安慰剂+CP组相比具有显著的PFS和OS获益，无论MMR蛋白缺失机制如何。
05 摘要号：5595
度伐利尤单抗联合卡铂/紫杉醇（CP）序贯度伐利尤单抗±奥拉帕利作为新诊断晚期或复发性子宫内膜癌（EC）的一线治疗方案（DUO-E）：按BRCA1 / BRCA2突变（BRCAm）状态分析的结果[5]
背景
DUO-E（NCT04269200）研究表明，对于EC患者，在CP中添加度伐利尤单抗，然后序贯度伐利尤单抗±奥拉帕利，与单独使用CP相比，无进展生存期（PFS）显著改善，且具有临床意义。PARP 抑制剂是一种针对同源重组修复缺陷肿瘤的疗法，该研究根据 BRCAm 状态对 PFS进行了探索性分析。
方法
新诊断为 FIGO III/IV 期或复发性EC且未接受过一线全身治疗的患者按 1:1:1 的比例随机分配至 CP组、CP+D组（CP+度伐利尤单抗，序贯度伐利尤单抗）、 CP+D+O组（CP+度伐利尤单抗，序贯度伐利尤单抗+奥拉帕利）。回顾性分析组织 BRCAm 状态。
结果
在随机分组的 718 名患者中，19.9% 为错配修复缺陷（dMMR），80.1% 为 MMR 功能正常（pMMR）。在初步分析中（2023年4月12日），无论 BRCAm 状态如何，CP+D 和 CP+D+O 与 CP 相比均观察到 PFS 改善。BRCAm 突变率总体较低（dMMR人群中BRCA突变率为12.6%；pMMR人群中，BRCA突变率为4.0% ）。在pMMR非BRCAm患者中，CP+D+O与CP的PFS结果与整体pMMR 亚组一致；由于样本量较小，BRCAm 亚组分析为描述性统计。
结论
在ITT和pMMR人群中，无论BRCAm状态如何，都观察到与单独CP相比，CP联合度伐利尤单抗，序贯度伐利尤单抗+奥拉帕利一线治疗在晚期/复发子宫内膜癌患者中的临床获益。
06 摘要号：5598
子宫内膜癌和卵巢癌中ESR1突变特征[6]
背景
低级别卵巢癌（OC）和子宫内膜癌（EC）经常表达雌激素受体（ERα，由ESR1编码），被认为是激素依赖性肿瘤，在晚期和复发性患者中，常使用内分泌疗法。乳腺癌中，ESR1突变（ESR1mt）会导致对内分泌疗法的耐药性，但妇科肿瘤内分泌抗性的机制尚不清楚。本研究旨在评估EC和OC中ESR1mt的发生率及其特征。
方法
通过 DNA-NGS及RNA-NGS分析了17,666个EC和21,879 个OC 样本。肿瘤突变负荷（TMB）是指肿瘤基因组内存在的体细胞突变位点数量（TMB-H：> 10 mt/MB）。现实世界中的总生存期（rwOS）和治疗时间（ToT）根据第一次治疗到最后一次接触或治疗计算。
结果
最常见的ESR1热点突变是L536、Y537 和 D538。ESR1突变见于2.38%的EC和0.22%的OC，在子宫内膜样 EC 肿瘤（4.2%）中比其他 EC 组织学（1.7%）中更常见（p<0.05）。与高级别浆液性（HGS） OC 肿瘤（0.07%）相比，ESR1mt在低级别浆液性（1.08%）和子宫内膜样（1.48%）中更常见（p<0.05）。ESR1mt与更高的 ESR1 RNA 表达、ER+和PR+相关。ESR1mt与TP53 mt降低有关，与PI3K通路改变（PTEN mt、PIK3R1mt、PIK3CAmt、AKT1 mt等）增加有关。ESR1mt与TMB-H和高中位IFN评分相关。ESR1mt在接受过 AI 治疗的患者中富集，尤其是EOC。
结论
ESR1mt在EC中更常见，在子宫内膜样亚型中富集，且通常与分子改变增加有关。最常见的突变位点为已知赋予内分泌抗性的热点突变，且在先前接受过AI治疗的患者中显著富集，表明这可能是某些妇科恶性肿瘤对内分泌治疗产生抗性的机制。
阔然基因妇科肿瘤用药指导基因检测等相关产品，涵盖NCCN等指南共识推荐及潜在靶向治疗相关基因，全面为患者提供分子分型、预后评估、靶向和免疫治疗及遗传筛查等方面检测信息。此外，阔然基因基于NGS检测平台推出了妇科肿瘤及其他实体瘤MRD监测产品，设计思路是采用WES+panel方案（panel可灵活定制），同时兼顾了Tumor-informed和Tumor-naive两种经典MRD检测策略的优势，测序深度200,000X，检测灵敏度达0.01%，在实现超高深度测序时不漏检低频突变，可100%覆盖肿瘤患者，全面提供肿瘤治疗全周期系统解决方案，为临床提供早期患者术后复发风险评估、术后辅助治疗决策、预后评估、耐药监测以及治疗指导等临床信息！
[1].Qing-lei Gao et al., Efficacy, safety, and biomarkers of neoadjuvant niraparib monotherapy in homologous recombination deficiency (HRD) advanced ovarian cancer: A prospective, multicenter, phase II, single-arm NANT study. JCO 42, 5549-5549(2024). https://doi.org/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.5549
[2].Qing-lei Gao et al., Overall survival (OS) in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer (PSROC) treated with olaparib maintenance monotherapy: Update from the L-MOCA trial. JCO 42, 5559-5559(2024). https://doi.org/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.5559
[3].Hao Wen et al., Evaluation of prognostic and predictive values of bespoke circulating tumor DNA assay in patients with advanced epithelial ovarian cancer. JCO 42, 5570-5570(2024). https://doi.org/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.5570
[4].Mansoor Raza Mirza et al., Post hoc analysis of progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) by mechanism of mismatch repair (MMR) protein loss in patients with endometrial cancer (EC) treated with dostarlimab plus chemotherapy in the RUBY trial. JCO 42, 5606-5606(2024). https://doi.org/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.5606
[5].Els Van Nieuwenhuysen et al., Durvalumab + carboplatin/paclitaxel (CP) followed by durvalumab ± olaparib as first-line treatment for newly diagnosed advanced or recurrent endometrial cancer (EC) in DUO-E: Results by BRCA1/BRCA2 mutation (BRCAm) status. JCO 42, 5595-5595(2024). https://doi.org/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.5595
[6].Stephanie Gaillard et al., Characterization of ESR1 mutations in endometrial and ovarian cancers. JCO 42, 5598-5598(2024). https://doi.org/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.5598
END
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