胶质瘤是成人中最常见的恶性脑肿瘤，随着分子标志物的检测被纳入常规临床诊疗，胶质瘤的分类、风险分层、治疗标准和生存结局都迎来了重大转变。之前的这些分子特征最初或历史上是通过包括癌症基因组图谱（TCGA）这类大规模研究阐明的，这是在治疗标准改变和当前分类方案引入之前进行的。而后来或当代的大规模研究探索了特定胶质瘤亚型的分子基础，有的还侧重开发了特定分子或临床特征的数据集。
在本研究中，研究者旨在整理和利用一个大型的、临床异质性的、多机构的分子注释胶质瘤数据集来评估患者生存趋势，并确定与预后相关的分子特征，从而改进患者风险分层。本研究的综合分析，强调了当代患者群体（non-TCGA）与历史患者群体（TCGA）之间的显著临床和分子差异，不同胶质瘤亚型和患者总生存之间的独特突变谱，以及影响总体生存的亚型依赖特征。
该研究收集了来自癌症基因组图谱（TCGA）、基因组证据肿瘤学信息交换项目（GENIE）和丹娜-法伯癌症研究所/布莱根妇女医院（DFCI/BWH）等共3个机构队列的组织病理学诊断为胶质瘤患者。该回顾性研究结合了临床、组织学和分子数据以及对患者生存期进行前瞻性评估。
按年龄分为4组：≤19岁（儿童），20-39岁（青年），40-64岁（成人），≥65岁(老年人)。基因组图谱不完整或跨队列重复的样本被删除。
根据WHO 2021指南和cIMPACT-NOW更新中概述的分子标准，胶质瘤分为5个亚组：胶质母细胞瘤（IDH1/2野生型）、星形细胞瘤（IDH1/2突变型）、少突胶质胶质瘤（IDH1/2突变型）、儿童胶质瘤（IDH1/2野生型）和其他胶质瘤（IDH1/2野生型）。
1）胶质母细胞瘤是IDH1/2野生型胶质瘤，伴有与胶质母细胞瘤相关的分子改变，包括TERT启动子突变、EGFR拷贝数扩增±7号全染色体扩增/10号染色体丢失(7+/10-)；
2）星形细胞瘤是没有染色体臂1p和19q共缺失的IDH1/2突变胶质瘤；
3）少突胶质细胞瘤是染色体1p/19q共缺失的IDH1/2突变型胶质瘤。如果IDH1/2突变型胶质瘤中不可获得1p/19q状态，则ATRX或TP53突变的存在表明它可能是星形细胞瘤。98.8%的IDH1/2突变为IDH1R132或IDH2R172，其余为非典型突变；
4）低级别儿童胶质瘤为IDH1/2野生型胶质瘤，伴MAPK改变，无胶质母细胞瘤特异性改变;高级别儿童胶质瘤为IDH1/2野生型，H3K27或H3G34突变;
5）其他IDH1/2野生型胶质瘤，包括剩余的IDH1/2野生型和弥漫性星形细胞胶质瘤，以及标记为“未分类(NEC)”的胶质瘤
在分子重新分类之后，胶质瘤分级由WHO 2021和cIMPACT-NOW更新确定。根据标准，所有胶质母细胞瘤均为4级。如果存在CDKN2A/B纯合缺失，则IDH1/2突变型少突胶质细胞瘤会被分类为3级，IDH1/2突变型星形细胞瘤会被分类为4级。由于没有列出区分2级和3级IDH1/2突变星形细胞瘤的分子标准，这些级别是根据临床注释的级别划分的。1级胶质瘤，也是使用其原始注释等级来指定儿童和其他IDH1/2野生型胶质瘤。
分子特征改善组织病理学诊断
研究者从3个数据集中确定了4400例具有分子注释的胶质瘤患者：DFCI/BWH（n=1565）， GENIE（n=2063）和TCGA （n=772）；涵盖了2195例胶质母细胞瘤（49.9%），1198例IDH1/2突变星形细胞瘤（27.2%），531例IDH1/2突变少突胶质细胞瘤（12.1%），271例其他IDH1/2野生型胶质瘤（6.2%）和205例儿童胶质瘤(89例低级别，2%；116例高级别，2.6%）。
在分子分类的胶质母细胞瘤中，87.4%与最初的分类一致。分子定义的IDH1/2突变型星形细胞瘤（2-4级）与最初的组织病理学分类显示出最大差异：如果按最初的分类标准，有55.0%被分类为星形细胞瘤，24.8%被分类为胶质母细胞瘤，13.4%被分类为其他胶质瘤，6.8%被分类为少突胶质胶质瘤；相比之下，IDH1/2突变型1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤与其组织病理学分类具有更高的一致性（84.8%按最初的标准被归类为少突胶质细胞瘤)。儿童胶质瘤则以最初标准的胶质母细胞瘤（28.8%）和星形细胞瘤（23.4%）为主，其他IDH1 /2野生型胶质瘤以胶质母细胞瘤为主（56.1%）。
多分子注释胶质瘤队列概述及OS分析
在胶质瘤队列中亚型对生存率的影响
观察到，尽管人口统计学特征相似，但与TCGA队列患者相比，non-TCGA队列患者的中位生存期显著增加。在所有≥20岁的原发性胶质瘤患者中，胶质母细胞瘤（18.0个月，范围0.1-164.0个月）、IDH1/2突变星形细胞瘤（118.5个月，范围0.1-262.2个月）和少突胶质细胞瘤（213.9个月，范围0.1-324.4个月）的中位生存期各不相同。对于胶质母细胞瘤，non-TCGA患者的中位总生存期为19.0个月（范围0.2-164.0个月），比TCGA患者的中位总生存期（15.0个月，范围0.1-95.3个月，P < 0.001）长26.7%。non-TCGA和TCGA队列之间的中位生存期差异在IDH1/2突变星形细胞瘤中更为明显，其中non-TCGA患者的中位生存期为136.8个月（范围1.0-262.2个月），而TCGA患者的中位生存期为87.9个月（范围0.1-157.1个月，P = 0.0002）。2/3级IDH1 /2突变型星形细胞瘤的中位生存期是4级IDH1/2突变型星形细胞瘤的两倍多，而2级和3级IDH1/2突变型星形细胞瘤的中位生存期之间无显著差异。同样，在少突胶质细胞瘤的病例中，non-TCGA患者的中位生存期为307.5个月（范围0.3-324.4个月），是TCGA患者135.0个月的中位生存期的两倍多（范围0.1-183.3个月，P < 0.0001），2级少突胶质细胞瘤患者在最新随访时未达到中位生存期。
胶质瘤各亚型的预后特征
在non-TCGA队列的多变量模型中，临床、分子和治疗特征各自影响胶质瘤亚型的预后。几乎所有non-TCGA患者（94.8%）都接受了化疗，其中91.1%将替莫唑胺作为其治疗计划的一部分。
在non-TCGA胶质母细胞瘤患者中，接受化疗（HR: 0.20）、MGMT甲基化（HR: 0.42）、21q缺失（HR: 0.54）、19q扩增（HR: 0.72）和RB1改变（HR: 0.77）对总生存有积极影响。NF1改变（HR: 1.28）、PIK3CA/3R1改变（HR: 1.25）、CDKN2A/B缺失（纯合子或杂合子，HR: 1.21）和年龄增加（HR: 1.03）对生存产生负面影响。CKDN2A/B的纯合子和杂合子缺失被一起评估，因为两者对总生存都有类似的负面影响。
胶母细胞瘤的总生存期和预后特征
在non-TCGA IDH1/2突变星形细胞瘤中，CCND2改变（HR: 3.05）、EGFR扩增（HR: 2.43）、CDKN2A/B缺失（纯合子或杂合子缺失，HR: 2.28）、22q缺失（HR: 1.97）和PDGFRA改变（HR: 1.92）对预后有负面影响。10q缺失（HR: 1.60, P = 0.08）和9p缺失（HR: 1.62, P = 0.09）则明显是不良预后特征。
具体观察EGFR扩增、CDKN2A/B缺失、10q缺失和22q缺失，与未改变的患者相比，具有这4种特征中至少一种的IDH1/2突变星形细胞瘤患者的生存率显著降低。EGFR扩增患者的中位生存期为37.6个月（范围2.3-97.1个月），不到未发生EGFR扩增患者中位生存期（120.6个月，范围0.1-262.2个月，P < 0.0001）的1/3。同样，CDKN2A/B纯合子缺失患者的中位生存期为30.0个月（范围2.3-167.6个月），而CDKN2A/B杂合子缺失患者的中位生存期为71.6个月（范围5.8-164.8个月），CDKN2A/B无缺失患者的中位生存期为136.8个月（范围0.1-262.2个月，P < 0.0001）。10q缺失患者的中位生存期为43.9个月（范围0.1-208.8个月），不到10q保留患者的中位生存期（124.5个月，范围:0.1-262.2个月，P < 0.0001）的一半。此外，22q缺失患者的中位生存期为45.3个月（范围0.1-128.3个月），而22q保留患者的中位生存期为124.7个月（范围0.1-262.2个月，P < 0.001）。值得注意的是，这些不良预后分子特征的发生率有限，只有25.9%的患者具有一种以上的特征（EGFR扩增、CDKN2A/B缺失、10q缺失和22q缺失）。
星形细胞瘤的总生存期和预后特征
non-TCGA中IDH1/2突变1p/19q共缺失少突胶质细胞瘤的预后特征很少见，没有显著影响总生存的分子改变，包括MGMT的甲基化状态。高肿瘤分级是最强的不良预后指标（HR: 3.02），其次是年龄的增加（HR: 1.05）。
少突胶质细胞瘤的总生存期和预后特征
鉴于non-TCGA和TCGA队列之间的总生存率差异，研究者检查了整个数据集中上述识别的特征，以确定可能导致队列差异的因素，包括队列状态（non-TCGA或TCGA）作为协变量。胶质母细胞瘤的分子和临床特征基本保持稳定，包括PIK3CA/3R1改变（HR: 1.31, P < 0.01）、CKDN2A/B缺失（HR: 1.22, P = 0.01）、年龄增加（HR: 1.03, P < 0.001）、RB1改变（HR: 0.79, P < 0.05）、19q扩增（HR: 0.70, P < 0.001）、21q缺失（HR: 0.55, P < 0.001）、MGMT甲基化（HR: 0.46, P < 0.001）和接受化疗（HR: 0.37, P < 0.001）。即使在控制了这些特征后，队列状态与患者生存显著相关，non-TCGA队列状态对生存预后有积极影响（HR: 0.56, P < 0.001）。IDH1/2突变型星形细胞瘤（non-TCGA队列状态HR: 0.55, P < 0.01）和IDH1/2突变型少突胶质细胞瘤（non-TCGA队列状态HR: 0.17, P < 0.001）即使在控制了上述每种胶质瘤亚型的特征后，也有类似的效果。
胶质母细胞瘤和IDH1/2突变星形细胞瘤的列线图（结合临床和分子特征量化预测概率）
该研究利用多队列有分子注释的胶质瘤患者证明了分子分类如何显著改变胶质瘤的最初的组织病理学分类，并与临床变量结合起来，显著改善了胶质母细胞瘤、IDH1/2突变星形细胞瘤和IDH1 /2突变少突胶质细胞瘤的总生存预后。
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Ghosh HS, Patel RV, Woodward E, et al. Contemporary Prognostic Signatures and Refined Risk Stratification of Gliomas: An Analysis of 4,400 Tumors. Neuro Oncol.
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