这篇文献《Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in early-stage triple-negative breast cancer: a phase 2 adaptive trial》发表于《Nature Medicine》，研究分析了BELLINI中队列A、队列B和队列C的综合分析，提示可基于肿瘤浸润淋巴细胞的表达来筛选可豁免化疗的早期TNBC，给予新辅助免疫治疗（单药PD-1抑制剂或联合小剂量CTLA-4抑制剂），为个体化的精准治疗方案提供依据。
主要内容
随着关键性研究新辅助/辅助Ⅲ期KEYNOTE-522获得阳性结果，免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗现已成为II-III期TNBC的标准的新辅助治疗方案。然而，仍然存在一些开放性的问题：是否所有的II-III期TNBC都需要接受如此强的四种化疗药物联合PD-1抑制剂进行新辅助治疗？能否筛选部分患者进行化疗降阶梯，甚至豁免化疗？PD-1抑制剂联合使用 CTLA-4抑制剂会否带来额外获益？TILs等生物标志物是否有着预测价值而指导精准免疫治疗？
BELLINI研究由一系列的单队列构成的2期的适应性平台研究，旨在探究TNBC新辅助免疫治疗（豁免化疗）的免疫激活的生物标志物的分析，以及治疗的安全性和疗效。
在队列A和队列B中，各纳入15例I-III期早期TNBC，采用机会窗WOO设计，分别采用PD-1抑制剂、PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂进行4周短期的新辅助免疫治疗，后续再给予标准的新辅助化疗及手术（其中3例直接手术未经新辅助化疗）。主要研究终点为新辅助免疫治疗是否能诱导免疫激活（主要终点为 CD8 + T 细胞或IFNG基因表达增加两倍），从而为豁免化疗的新辅助免疫治疗提供理论依据。在队列 A（纳武利尤单抗）和队列 B（纳武利尤单抗+ 小剂量伊匹木单抗联合）治疗4周后，分别有53%（8/15例）和 60%（9/15例）的患者出现了免疫激活现象，达到主要研究终点。在预设的三组不同的TILs表达水平与治疗反应的相关性分析发现，TILs的高表达与治疗反应相关。同时，研究中单细胞 RNA 测序显示，治疗前CD8 + T 细胞数量多、滤泡辅助性 T 细胞数量较多以及肿瘤细胞与 CD8 + T细胞之间的距离较短都与抗肿瘤治疗反应相关。治疗后调节性 T 细胞数量增加则与治疗反应不佳相关。在次要研究终点即治疗疗效方面，7/31例达到部分缓解（PR），且这7例病人的TILs表达较高。研究也发现， MRI 可能会低估新辅助免疫治疗的早期反应，MRI评估肿瘤的轻度退缩与病理明显缓解呈现不一致性。
尽管队列A和B均达到了Simon两阶段扩展至2期的阈值，但也基于队列A和 B的治疗疗效的数据，研究团队放弃WOO设计的2期研究，而直接开启了队列 C，以明确豁免化疗的新辅助免疫治疗的真实获益。纳入TILs高表达（≥50%）的早期TNBC（I–II期, N0）患者，给予 6 周的纳武利尤单抗+小剂量伊匹木单抗联合新辅助免疫治疗，随后手术（主要终点为病理完全缓解）。结果显示，5/15例患者达到pCR，3/15例患者达到接近pCR。
在安全性方面，本研究中有8例患者出现了≥3 级不良事件，其中6例出现在队列C，且免疫相关的内分泌疾病发生率较高（57%）。
总之，豁免化疗的新辅助免疫治疗在早期TNBC展现出了潜在疗效，具有一定的启示作用，但对于TILs能否作为预测性生物标志物以及指导精准的新辅免疫治疗尚需开展进一步研究。
推荐理由
创新性研究成果：本研究聚焦于早期三阴性乳腺癌（TNBC）的免疫治疗，首次探索了尼鲁单抗（nivolumab）联合伊匹木单抗（ipilimumab）的无化疗方案，这种创新的治疗策略为 TNBC 患者提供了新的治疗思路，有望改变传统的治疗模式，满足患者对更有效、低毒性治疗方案的需求。研究结果显示该方案可诱导免疫激活，在部分患者中实现病理完全缓解（pCR），具有重要的临床意义。
临床实践指导价值：研究详细评估了该免疫治疗方案在不同患者群体中的疗效和安全性，为临床医生在选择治疗方案时提供了重要参考。通过分析肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）水平、免疫相关基因表达等生物标志物与治疗反应的关系，有助于医生更好地筛选可能从免疫治疗中获益的患者，实现精准医疗，提高治疗效果并减少不必要的治疗风险。
深入的生物学机制探索：研究不仅关注临床治疗效果，还深入探讨了免疫治疗背后的生物学机制。通过单细胞 RNA 测序、流式细胞术等技术，分析了肿瘤微环境中各种免疫细胞亚群在治疗前后的变化，揭示了肿瘤特异性 CD8 + T 细胞、调节性 T 细胞（Treg）等在免疫治疗反应中的关键作用，为进一步优化免疫治疗策略提供了理论依据，有助于推动该领域的基础研究和临床应用的发展。
多中心合作与大数据支持：本研究为多中心研究，涉及大量患者样本，数据具有较高的可靠性和代表性。这种多中心合作模式整合了不同地区的医疗资源和研究力量，能够更全面地评估免疫治疗方案的疗效和安全性，为后续大规模临床试验和临床实践的推广奠定了坚实基础，对整个乳腺癌领域的研究和治疗发展具有积极的推动作用。
参考文献：Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in early-stage triple-negative breast cancer: a phase 2 adaptive trial. Nat Med. 2024;30(11):3223-3235. doi:10.1038/s41591-024-03249-3
三阴新辅，探索降阶：早期乳腺癌治疗降阶的模式主要分为四种：治疗时长的缩短（例如ShortHER）、化疗的部分去除（例如去蒽环）、采用ADC/靶向药物替代化疗（例如ATEMPT）、采用生物标志物来筛选人群豁免化疗（例如TAILORx、MINDACT）。而对于TNBC的新辅助治疗，能否化疗降阶也成为了热点问题。TILs高表达的早期TNBC预后更佳，回顾性大样本的研究提示TILs高表达的1期TNBC可安全豁免化疗，目前进行中的EORTC 2257前瞻性探索TILs高表达的1期TNBC可否安全豁免化疗。在新辅助免疫治疗KEYNOTE 173和NeoPACT研究中发现，TILs高表达与pCR显著相关。本研究中，队列A和B中TILs低表达的人群没有展现出治疗反应，在有治疗反应的病人其TILs表达均较高，也提示了TILs作为生物标志物来预测新辅助免疫治疗疗效和豁免化疗的潜在价值。
生物标志，精准免疫：本研究还进行了大量组学数据的分析，来探索免疫治疗的预测生物标志物。治疗前的CD8 + T 细胞数量多、滤泡辅助性 T 细胞数量多以及肿瘤细胞与 CD8 + T细胞之间的距离较短都与抗肿瘤治疗的疗效呈相关性。治疗后调节性 T 细胞数量增加则与治疗反应不佳相关。同时，循环肿瘤DNA的清除，与治疗反应相关。需要开展进一步的研究来明确这些生物标志物的预测疗效的价值。
IO+IO，未来可期：在今年ESMO会议上，还披露了本研究中队列D的数据，纳入TILs高表达（≥50%）的早期TNBC（I–II期, N0）患者，Relatlimab（抗 LAG3）+纳武利尤单抗新辅助免疫治疗8 周后，7/15例达pCR，4/15例接近pCR，展现出了鼓舞人心的治疗效果。同时，在安全性方面，毒性谱更安全。
