近期，Nature Medicine（IF:82.9）杂志在线发表了一项题为“Datopotamab–deruxtecan plus durvalumab in early-stage breast cancer: the sequential multiple assignment randomized I-SPY2.2 phase 2 trial”的临床试验研究，旨在评估在I-SPY2.2的Ⅱ期新辅助序贯多重分配随机试验中，高风险Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者接受抗体偶联药物（ADC）datopotamab-deruxtecan（Dato-DXd）联合程序性细胞死亡配体1（PD-1）抑制剂度伐利尤单抗的第一阶段治疗的结果。研究结果[1]发现Dato-DXd联合度伐利尤单抗是一个有前景的治疗组合方案，可以在许多患者中替代标准化疗，特别是在免疫阳性亚型中。
Dato-DXd联合度伐利尤单抗在高风险HER2-乳腺癌新辅助治疗中的疗效
序贯适应性试验设计有助于实现个性化医疗的目标，优化治疗效果并避免不必要的毒性反应。该研究评估了在I-SPY2.2的Ⅱ期新辅助序贯多重分配随机试验（SMART）中，高风险Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者接受ADC药物Dato-DXd联合程序性细胞死亡配体1抑制剂度伐利尤单抗的第一阶段治疗结果。
该试验包括三个治疗阶段：初始阶段患者随机分配至不同的实验药物组合（A阶段），然后根据肿瘤亚型（S1：HR+/HER2-immune-DRD-；S2：HR-/HER2-immune-DRD-；S3：HER2-immune+；S4：HER2-immune-DRD+；S5：HER2+/非管腔；S6：HER2+/管腔）选择基于紫杉烷类的方案（S1：紫杉醇；S2/S3：紫杉醇+卡铂+帕博利珠单抗；S4：紫杉醇+卡铂 vs 紫杉醇+卡铂+帕博利珠单抗）（B阶段），在B阶段后未进行手术的患者继续接受多柔比星-环磷酰胺治疗（C阶段）。基于磁共振成像（MRI）体积变化和空芯针活检的亚型特异性算法指导每个阶段后的治疗调整，包括对预测有较高病理完全缓解（pCR）可能性的患者选择早期手术切除选择，否则进入下一阶段治疗。主要终点为pCR。
A阶段共有106例患者接受了Dato-DXd联合度伐利尤单抗治疗。完成A阶段治疗后，36例患者在未进行B/C阶段的情况下进行了手术。在免疫阳性亚型中，Dato-DXd联合度伐利尤单抗治疗在A阶段超出了预设的成功阈值。在所有治疗阶段结束后，Dato-DXd联合度伐利尤单抗组的pCR率与标准治疗组（79%）相当，但54%的患者在仅接受Dato-DXd联合度伐利尤单抗治疗（A阶段）后就达到了该疗效，92%的患者在A+B阶段后就达到了该疗效。未观察到新的毒性反应。A阶段中最常见的副作用为口腔炎，未出现肾上腺功能不全。
Dato-DXd联合度伐利尤单抗是一个有前景的治疗组合方案，可以在许多患者中替代标准化疗，特别是在免疫阳性亚型中。
I-SPY2.2试验：为HER2阴性早期乳腺癌患者开辟个性化治疗新路径
I-SPY2.2试验是一个创新的、多中心、适应性平台试验，是I-SPY系列研究的延续。该试验采用了SMART设计，旨在为高风险HER2阴性早期乳腺癌患者定制个性化治疗方案，为乳腺癌的治疗提供了新的视角[1-3]。通过精准的肿瘤分类和实时的治疗效果评估，旨在最大化pCR率并减少不必要的治疗毒性[3]。
在I-SPY2.2试验中，研究者们采用了基于肿瘤缓解预测亚型（RPS）的分类方法，这种方法结合了免疫表达、DNA损伤修复缺陷（DRD）以及HER2/Luminal分子亚型，以预测患者对不同治疗方案的反应[2]。这种精细的分型模式允许研究者为每位患者提供最适合其肿瘤特征的治疗策略，从而提高治疗效果并降低治疗相关毒性。
Dato-DXd单药或联合度伐利尤单抗的治疗方案皆在I-SPY2.2试验中进行了评估。尽管Dato-DXd单药治疗在总体上未达到预设的成功阈值，但在特定亚型，如三阴性乳腺癌（TNBC）和免疫阳性亚型中，显示出了较高的pCR率，提示这些患者群体可能从Dato-DXd治疗中获得更大的获益[3]。此外，Dato-DXd联合度伐利尤单抗在免疫阳性亚型中的表现尤为突出，这一联合治疗方案的pCR率高达65%，显示了其在该亚型中的潜在疗效[1]。
这些发现强调了在乳腺癌治疗中进一步探索免疫治疗和ADC药物的重要性，并为未来的临床试验设计提供了宝贵的信息[2-3]。随着Ⅲ期临床试验的进行，基于Dato-DXd的新辅助治疗方案有望为HER2阴性早期乳腺癌患者带来新的治疗选择[1-2]。
1.Shatsky RA, Trivedi MS, Yau C, et al. Datopotamab-deruxtecan plus durvalumab in early-stage breast cancer: the sequential multiple assignment randomized I-SPY2.2 phase 2 trial. Nat Med. Published online September 14, 2024. doi:10.1038/s41591-024-03267-1
2.Wang H, Yee D. I-SPY 2: a Neoadjuvant Adaptive Clinical Trial Designed to Improve Outcomes in High-Risk Breast Cancer. Curr Breast Cancer Rep. 2019;11(4):303-310. doi:10.1007/s12609-019-00334-2
3.Khoury K, Meisel JL, Yau C, et al. Datopotamab-deruxtecan in early-stage breast cancer: the sequential multiple assignment randomized I-SPY2.2 phase 2 trial. Nat Med. Published online September 14, 2024. doi:10.1038/s41591-024-03266-2
排版编辑：肿瘤资讯-Jenny
