【845】2024 SIBCS | 金锋教授：早期乳腺癌临床实践中的研究革新

临床研究在乳腺癌治疗中扮演着核心角色，它不仅提供关键的循证医学证据，而且其研究成果还能用来优化现有的治疗方案，并为未来的研究探索新的方向。事实上，临床实践的很多方面都是基于临床研究的发现，而这些研究结果也是制定乳腺癌诊疗指南的基础和重要组成部分。

在过去一年中，国内多个重要的乳腺癌诊疗指南经历了更新，涵盖了CSCO、CACA-CBCS、NCCN、ASCO、St.Gallen等指南和共识，这些更新极大地支持了临床工作，为临床实践提供了宝贵的指导。

KEYNOTE-522研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，旨在评估在三阴性乳腺癌（TNBC）新辅助和辅助治疗中使用帕博利珠单抗联合化疗的疗效。与仅新辅助化疗（NAC）相比，NAC联合帕博利珠单抗可显著提高患者的病理完全缓解（pCR）率，术前NAC联合帕博利珠单抗+术后帕博利珠单抗辅助治疗可显著提高患者的无事件生存期（EFS）和总生存期(OS)，在预设亚组（包括 PD-L1 表达、淋巴结状态和肿瘤大小定义的亚组）中，帕博利珠单抗带来的OS获益基本一致，且其获益不受 pCR结局影响。

帕博利珠单抗已获得国家药品监督管理局批准用于早期高危TNBC的治疗。2024版CACA-CBCS指南指出，TNBC新辅助治疗推荐方案新增了Pembro+wPCb-EC方案，并标注了目前国内适应症仅批准帕博利珠单抗用于肿瘤表达PD-L1综合阳性评分（CPS）≥20的患者，TNBC新辅助治疗的术后辅助治疗推荐方案里也新增了若新辅助使用抗PD-1，则应继续使用满1年。2024版CSCO BC指南指出，PD-L1表达可以作为新辅助免疫治疗获益程度的预测指标，专家认可无须根据CPS评分决定是否使用免疫治疗。

免疫治疗在雌激素受体（ER）阳性早期乳腺癌的应用研究包括KEYNOTE-756研究（帕博利珠单抗）和CheckMate-7FL研究（纳武利尤单抗）等。

KEYNOTE-756研究和CheckMate-7FL研究均显示出良好的pCR结果，在KEYNOTE-756研究中，CPS≥20的ER阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌患者的pCR率为53.6%，与新辅助治疗优选人群的比例相近，且ER阳性<10%亚组的pCR率超过50%；在CheckMate-7FL研究中，CPS≥20的ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者的pCR率达到78.9%，提升幅度达52.3%，且ER阳性≤50%亚组的pCR率仍能达到50%以上。

FDChina研究是一项在中国患者中开展的帕妥珠单抗（P）+曲妥珠单抗（H）+透明质酸酶三合一固定剂量（FDC）的皮下注射（SC）制剂（PH FDC SC）Ⅲ期临床研究，结果显示，PH第7周期期间血清药物谷浓度几何平均数下限均超过预先指定的非劣效性界值，SC组总病理完全缓解（tpCR）率和疗效均与IV组相当，且与既往PH双靶相关研究结果一致。PH FDC SC可作为中国乳腺癌患者输注更快速，更便利，侵入性更小的治疗选择。

2024版CACA-CBCS指南在HER2阳性新辅助/辅助治疗中新增了标注，曲妥珠和帕妥珠曲妥珠单抗（皮下注射）可替代对应的单靶或双靶静脉注射；皮下制剂有着不同剂量和药物管理方法。

KATHERINE研究是一项多中心、随机、Ⅲ期临床研究，旨在评估在新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性乳腺癌辅助治疗中使用T-DM1的疗效。结果显示，T-DM1治疗组的获益持续，无侵袭性疾病生存期（iDFS）达80.8%，第2次期中分析显示T-DM1显著降低了死亡风险， OS率达89.1%。且国内外指南均一致推荐，对于新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性乳腺癌患者进行T-DM1辅助强化治疗。

MonarchE研究是一项多中心、随机、开放标签Ⅲ期临床研究，旨在探讨在标准辅助内分泌治疗+2年CDK4/6抑制剂阿贝西利的疗效和安全性。结果显示，阿贝西利联合内分泌治疗组5年iDFS率绝对获益达7.6%，5年无远处复发生存（DRFS）率绝对获益达6.7%，显著改善了患者iDFS，并降低了远处复发或转移风险。且国内外指南均一致推荐，对于HR阳性/HER2阴性高风险乳腺癌患者，术后可考虑阿贝西利辅助治疗2年；美国食品药品监督管理局（FDA）和国家药品监督管理局相继扩展阿贝西利辅助强化适应症；2023版NCCN V4指南删除了Ki-67评分≥20%的条件。

NATALEE研究是一项多中心、随机、开放标签Ⅲ期临床研究，旨在评估辅助内分泌治疗+3年CDK4/6抑制剂瑞波西利的疗效和安全性。结果显示，瑞波西利联合NSAI的3年iDFS绝对获益为3.3%，复发风险降低了25%。2024 ESMO更新中显示，瑞波西利联合NSAI的4年iDFS绝对获益为4.9%，复发风险降低了28.5%，表明瑞波西利联合内分泌治疗后患者的iDFS持续获益，无远处疾病生存（DDFS）显示出继续改善的趋势，OS也有获益的趋势。并且在不同分期和淋巴结状态亚组中，瑞波西利联合内分泌治疗后患者iDFS获益程度随时间推移而增加，通过进一步随访，安全性保持稳定，与上一数据截点相比，因不良事件（AE）停药的比例仅增加0.5%。

2024年9月17日，FDA已批准瑞波西利联合芳香化酶抑制剂（AI）用于高复发风险的HR阳性/HER2阴性Ⅱ期和Ⅲ期早期乳腺癌患者的辅助治疗，包括无淋巴结转移（N0）的患者。2024版CACA CBCS指南指出，在HR阳性乳腺癌辅助内分泌治疗策略中，高危初始治疗推荐方案新增标注“标准辅助内分泌治疗基础上增加CDK4/6抑制剂瑞波西利强化3年能显著降低复发风险，目前已报道初步数据，但尚未获批相应适应证”。其他指南也有部分更新，如2024 CSCO BC指南、2023 St Gallen共识、2024 NCCN V5指南、2024 ASCO指南等。

ACOSOG Z11102研究是一项前瞻性、单臂、Ⅱ期临床研究，旨在评估同侧多发性乳腺癌保乳治疗的疗效。结果显示，同侧多发（2-3个）乳腺癌患者，保乳手术阴性切缘，术后行全乳放疗的5年局部复发率为3.1%，保乳治疗是同侧多发乳腺癌患者可考虑的合理治疗方式。

2024版NCCN V1指南指出，在局部治疗中，对于年龄>40岁、磁共振成像后2次活检证实cTis-T2期病变（伴有至少一个浸润部位）计划术后全乳放疗+瘤床放疗的患者，应考虑保乳治疗。2023 St Gallen共识指出，ACOSOG Z11102研究证明，同侧多发性乳腺癌患者接受保乳手术和放射治疗是安全的。

前哨淋巴结活检（SLNB）是cN0早期乳腺癌患者的标准外科腋窝处理模式，SLN阴性、SLN阳性且腋窝低肿瘤负荷者可豁免腋窝淋巴结清扫（ALND）。

SENOMAC研究是一项非劣效性、前瞻性、多中心、随机对照临床研究，旨在评估术前cN0、SLNB1或2枚宏转移±ALND的疗效。结果显示，对于临床淋巴结阴性、1或2枚前哨淋巴结宏转移的T1-T3期乳腺癌保乳或乳房切除患者，其中大多数进行淋巴结放疗，单纯活检与ALND相比，5年无复发生存率相似。该研究进一步为SLN低负荷乳腺癌患者提供了豁免ALND的有力证据，弥补既往研究不足。

SOUND研究是一项多中心、非劣效性、前瞻性、随机对照Ⅲ期临床研究，旨在评估术前腋窝淋巴结超声检查结果阴性±SLNB的疗效。结果显示，对于乳腺癌肿瘤较小（≤2cm）且腋窝淋巴结超声检查结果阴性的患者，5年DDFS（97.7%vs98.0%）、DFS、OS、腋窝复发率、远处复发率相似。对于此类乳腺癌患者，只要缺少的病理信息不影响术后治疗计划，可以豁免腋窝手术。

2024版NCCN V1指南指出，在局部治疗中，对于年龄>70岁的HR阳性/HER2阴性和病理T1期、临床淋巴结阴性肿瘤患者，可以省略前哨淋巴结活检。2023 St Gallen共识指出，对于肿物＜2cm的乳腺癌且术前腋窝超声检查阴性的患者（其中大多数为luminal型病变），不进行SLNB不会影响DDFS。

ICARO研究是一项多中心、回顾性研究，旨在评估新辅助化疗后SLN孤立性肿瘤细胞（ITCS）±ALND的疗效。结果显示，对于新辅助化疗后SLN或靶向腋窝淋巴结切除术（TAD）进行腋窝分期为ypN0（i+），ITC残留，其5年腋窝复发、局部复发和任何浸润性复发没有显著性差异。新辅助治疗后残留ITCs的患者肿瘤负荷较低，豁免ALND具有一定可行性。

2024版CACA CBCS指南指出，新辅助治疗后，对SLNB结果的处理为将原推荐的“ALND”调整为可选级别，新一轮专家投票倾向“行腋窝放疗”。

NSABP B-51/RTOG 1304研究是一项随机Ⅲ期临床研究，旨在评估新辅助治疗后ypN0±区域淋巴结照射（RNI）的疗效。结果显示，对于cT1-3N1M0新辅助治疗后ypN0患者±RNI的5年无浸润性乳腺癌复发间隔（IBC-RFI）、无远处复发间隔（DRFI）、DFS和OS无显著差异，为豁免RNI和腋窝局部治疗的降阶提供了可行性依据。

2024版NCCN V1指南指出，在新辅助治疗后的保乳（乳房切除）中，目前cN+和ypN0（强烈）考虑对胸壁进行放疗和全面的区域淋巴结放疗（包括处于风险中的末切除腋窝的任何部分），并且新增脚注，根据2023年圣安东尼奥乳腺癌大会公布的NSABP B-51/RTOG 1304研究最新数据，淋巴结pCR患者可能并未获益于保乳手术后区域淋巴结放疗或乳房切除术后放疗+区域淋巴结放疗。

POSITIVE研究是一项前瞻性、国际多中心、单臂、非盲非对照临床研究，旨在评估在绝经前HR阳性乳腺癌患者中暂停内分泌治疗进行妊娠的乳腺癌复发风险。结果显示，HR阳性年轻乳腺癌患者，暂停内分泌治疗进行受孕妊娠的乳腺癌相关事件（包括局部或远处复发）短期风险并未升高，反而略低。

2024版CACA CBCS指南指出，在乳腺癌患者生育时机及注意事项中，考虑生育的情况需按照POSITIVE前瞻性队列结果，增加“需要辅助内分泌治疗的患者，在受孕前3个月停止内分泌治疗，直至生育后哺乳结束，再继续完成既定的内分泌治疗”。

2024版NCCN V1指南中，POSITIVE研究对绝经前允许妊娠女性进行了前瞻性调查，受试者已完成18-30个月的内分泌治疗，且中断内分泌治疗长达2年以上。中位随访3.4年时，患者的复发风险未增加，虽然长期安全性仍然未知，但对于希望妊娠的女性可以选择该方案。

2023 St Gallen共识指出，专家组成员支持年轻的雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者暂时中断内分泌治疗以尝试妊娠。然而专家小组提醒在将这些结果推荐给Ⅲ期癌症患者时要谨慎，因为这类患者近期复发的风险仍然很高，并指出随访仍然有限，而且在非常年轻的患者中，尽管进行了数年的辅助内分泌治疗，他们仍有可能保留生育能力。因此应考虑推迟妊娠以便结束标准内分泌治疗疗程。

TAM-01研究是一项多中心、随机对照、Ⅲ期临床研究，旨在评估在高风险女性化学预防中使用低剂量短疗程他莫昔芬的疗效。结果显示，中位随访时间为9.7年，与安慰剂组相比，他莫昔芬组乳腺癌为25例，每年发生率为11.3%，乳腺癌风险显著降低42%。低剂量短疗程他莫昔芬（5mg/d*3年）可显著预防停药7年后乳腺非浸润癌复发，且无长期不良反应。

IBIS-I研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，旨在评估在高风险女性化学预防中绝经后使用阿那曲唑的疗效。结果显示，对于绝经后发生乳腺癌风险较高的女性，采用阿那曲唑预防乳腺癌之前，可常规测定血清激素，并将其纳入乳腺癌风险管理决策。可能有助于临床医师区分哪些女性最有可能对AI获益，避免不必要的药物成本和不良反应。

2023 St Gallen共识更倾向于低剂量他莫昔芬预防，他莫昔芬5mg，每日一次，连续3年，可降低患第二次乳腺癌的风险。2024版NCCN V1指南指出，他莫昔芬标准剂量为每天20mg，持续5年。对于服用标准剂量有症状或不愿意的患者，可以选择低剂量他莫昔芬（每天5mg或隔天10mg，持续3年）。

在过去的若干年，我们主要关注于全身治疗的升阶梯和局部治疗的降阶梯。尽管目前尚未发现全身治疗有降阶梯的可能，但在未来，希望能在全身治疗中也探索降阶梯的可能性。