2024年10月31日，Annals of Oncology杂志在线发表了综述文章《Estrogens and breast cancer》，文章作者J. Kim和P.N. Munster 探讨了雌激素与乳腺癌风险之间的关系，并提出了孕酮（包括内源性孕酮和合成孕酮）可能是雌激素相关乳腺癌风险的主要激素驱动因素。 文章还讨论了激素避孕药具和激素替代疗法（HRT）对乳腺癌风险的影响，以及辅助生殖技术（ART）期间雌激素水平升高对乳腺癌风险的潜在影响。抑制孕酮信号可能是抗雌激素降低乳腺癌风险和治疗效应的关键机制，并且提出结合 最小使用孕激素的雌激素治疗可能是需要HRT的妇女的安全选择。
文章重点
雌激素可能通过诱导孕酮受体的表达及增强孕酮信号传导，增加乳腺癌风险。
无孕激素联合使用时，雌激素单独使用似乎对乳腺癌风险影响甚微或无影响。
激素避孕药物中的孕激素，而非雌激素，似乎是导致乳腺癌风险小幅增加的原因。
在使用激素替代疗法（ HRT ）的绝经后妇女中，孕激素可能是提高乳腺癌风险的主要激素因素。
在体外受精（IVF）过程中，雌激素的大量产生对绝经前妇女的乳腺癌风险或复发无不利影响。
结合最小剂量孕激素使用的雌激素治疗可能对需要HRT的妇女安全，包括BRCA1/2基因突变携带者。
摘要
雌激素与乳腺癌风险增加相关。然而，新兴的临床和实验证据表明， 孕酮（内源性黄体酮或合成黄体酮[孕激素]）是看似与雌激素相关的乳腺癌风险的主要激素驱动因素。 雌激素可能通过诱导孕酮受体（PR）的表达，间接促进乳腺癌风险，进而增强孕酮信号传导。 对激素避孕药具的大型研究表明，激素避孕药具导致的乳腺癌风险小幅增加主要归因于孕激素，而非雌激素。 雌激素加孕激素的激素替代疗法（HRT）在绝经后妇女中一致显示出增加乳腺癌风险，而单独使用雌激素的HRT对自然或手术绝经妇女的乳腺癌风险影响甚微。特别是，女性健康倡议（WHI）随机试验的长期随访表明，单独使用雌激素有益。近期数据进一步表明，在辅助生殖技术（ART）期间内源性雌激素水平的升高对乳腺癌风险和复发几乎没有不良影响，甚至可能降低风险。此外，越来越多的证据表明，抑制孕酮信号传导是抗雌激素降低乳腺癌风险和治疗效应的关键机制。 雌激素HRT已显示出一系列经过验证的获益，包括缓解更年期症状和改善骨健康。因此，综合证据表明，雌激素HRT可能为围绝经期或绝经后妇女，包括乳腺癌幸存者，以及为预防卵巢癌而接受预防性卵巢切除的年轻BRCA1/2携带者提供健康获益。
雌激素和孕酮是女性生命中的主要激素，影响着月经周期和妊娠期间的激素水平，并可能通过口服避孕药和其他激素避孕方法进一步影响生育年龄女性。绝经前后，激素替代疗法（HRT）常用于缓解更年期症状和降低骨折风险。尽管HRT有其医疗效果和健康获益，但雌激素与乳腺癌风险的关联仍是一个关注点。本综述旨在全面评估雌激素与乳腺癌之间的关系，重点关注随机临床试验、前瞻性队列研究和Meta分析的结果。研究发现，孕激素而非雌激素可能是激素避孕药具导致乳腺癌风险小幅增加的主要原因，并且可能是雌激素相关HRT增加乳腺癌风险的主要致癌激素因素。此外，抑制孕酮信号传导可能是抗雌激素治疗降低乳腺癌风险的关键机制。生育治疗如IVF/ART引起的内源性雌激素水平大幅升高似乎对乳腺癌风险或复发没有不良影响，而结合最小剂量孕激素使用的雌激素治疗可能是需要HRT的女性的安全选择。
Endogenous hormone production
内源性激素产生
月经周期中的激素水平变化：
雌激素（E2）是卵巢的主要雌激素，其水平在月经周期的早期到中期卵泡阶段从20-50 pg/ml逐渐增加至50-80 pg/ml。
在黄体生成素（LH）激增前，E2水平迅速上升至约250 pg/ml（130-400 pg/ml）的峰值，并在黄体期维持在约120 pg/ml（<20-241 pg/ml）。
雌酮（E1）水平在月经周期中变化较大，从<15至约200 pg/ml。
雌三醇（E3）水平较低但稳定，保持在7-11 pg/ml。
黄体期前，孕酮水平较低，小于1.5 ng/ml，随后迅速上升至10-20 ng/ml。
妊娠期间的激素变化：
妊娠初期6-8周，孕酮由卵巢黄体产生，之后由胎盘产生，第一孕期水平为10-40 ng/ml，随着妊娠进展，最终达到150-175 ng/ml。
妊娠期间，雌三醇成为胎盘产生主要的雌激素，水平可高达8,000-13,000 pg/ml。
雌酮水平也随妊娠进展而升高，从第一孕期的<1,000 pg/ml升至足月时的6,000-11,000 pg/ml。
绝经后的激素水平：
绝经后女性继续产生低水平的雌激素和孕酮（<0.5 ng/ml）。
绝经后雌激素主要包括雌酮（25-42 pg/ml）和雌二醇（10-25 pg/ml）。
雌三醇水平保持低水平，约为6 pg/ml。
这些雌激素主要由肾上腺和卵巢产生的雄激素（如雄烯二酮和睾酮）通过外周转化而来。
肥胖与激素水平的关系：
肥胖与绝经后女性雌激素水平升高和乳腺癌风险增加有关。
而在绝经前女性中，肥胖与乳腺癌风险降低和孕酮水平降低相关。
尚不清楚绝经后肥胖女性是否如雌激素一样，孕酮水平也升高。
由于孕酮检测的灵敏度有限，测量绝经后女性孕酮的准确浓度一直具有挑战性。
绝经后孕酮的来源：
研究表明，卵巢和肾上腺可能是绝经后女性孕酮的主要来源。
Historical perspective on estrogens and breast cancer
从历史角度看雌激素和乳腺癌
雌激素与乳腺癌：
在雌激素发现之前，人们就推测卵巢激素可能与乳腺癌有关。1896年，英国外科医生George Beatson 观察到绝经前妇女在卵巢切除术后转移性乳腺癌的退化现象。
雌激素的发现与应用：
雌酮是1929年从孕妇尿液中首次纯化得到的雌激素。 随后在1930年代和1940年代，从孕妇或孕马尿液中提取了其他天然雌激素，包括结合型马雌激素（CEE）。同时合成了雌激素，如己烯雌酚（DES）和炔雌醇（EE）。
这些 天然和合成雌激素在1960年代末被广泛用于缓解更年期症状 。
由于1975年至1980年间有关雌激素单用增加子宫内膜癌风险的报告，雌激素的使用有所下降。随后，为了对抗子宫内膜癌的风险，加入了孕激素，HRT的使用在1980年代和1990年代继续上升。
1990年代后期，由于WHI试验报告指出HRT的健康风险超过其获益，HRT的使用在全球范围内急剧下降。
口服避孕药中的雌激素：
1950年代的避孕药试验中，由于偶然的污染，雌激素被引入口服避孕药中。最初基于外源性孕激素可以模拟妊娠、阻止排卵和受孕的观察。
研究发现，当时感兴趣的孕激素化合物之一——炔诺酮，因含有合成雌激素甲炔诺酮而没有引起子宫突破性出血，这为在避孕药中添加雌激素以维持子宫内膜稳定和降低子宫突破性出血风险铺平了道路。
避孕药和HRT的发展：
早期高剂量避孕药雌激素配方引起了包括静脉血栓栓塞在内的多种不良副作用，导致雌激素剂量的减少。
现代口服避孕药通常含有20-35微克的炔雌醇（EE）。
孕激素也随时间演变为新配方，以最小化雄激素副作用。
1973年引入了避免雌激素副作用的孕激素唯一避孕药。
HRT的组成和影响：
与口服避孕药中雌激素的次要作用不同，雌激素是HRT的主要成分，旨在对抗绝经后月经雌激素的急剧下降。
雌激素单一HRT对子宫内膜增殖和癌症风险的刺激作用需要在有子宫的绝经后妇女中加入孕激素。
HRT与乳腺癌风险的研究：
为解决外源性雌激素可能增加乳腺癌风险的担忧，开展了大型国家和国际研究，包括1976年的护士健康研究、1992年的激素因素乳腺癌协作组（CGHFBC）和1992年的WHI。
这些研究总体上报告了激素避孕药具使用者中乳腺癌风险的小幅增加。
HRT研究的初步报告通常表明，雌激素治疗，特别是与孕激素联合使用时，与绝经后妇女乳腺癌风险的适度增加有关。
Estrogen and breast cancer—intricate complexity
雌激素和乳腺癌的关系错综复杂
雌激素与乳腺癌的联系：
多项证据表明雌激素与乳腺癌之间存在联系。
使用选择性雌激素受体调节剂（如他莫昔芬）、降解雌激素受体（ER）的药物（如氟维司群）以及芳香酶抑制剂可以降低ER阳性乳腺癌患者的复发或进展风险。
抗雌激素（如他莫昔芬和芳香酶抑制剂）也能降低乳腺癌风险。
高水平的雌激素与乳腺癌风险增加相关。
绝经后妇女使用含雌激素的HRT、以及接受雌激素治疗的小鼠和灵长类动物中，乳腺上皮细胞增殖增加，支持雌激素作为乳腺癌的致癌因素。
雌激素（如己烯雌酚DES和雌二醇）在高剂量下曾被用于治疗ER阳性晚期乳腺癌，直到他莫昔芬的出现。
他莫昔芬作为ER拮抗剂在1977年获得FDA批准用于治疗雌激素驱动的乳腺癌。
DES治疗在绝经后妇女中的疗效与他莫昔芬相当或更高（有效率41%对比33%），但他莫昔芬更易耐受。
雌二醇治疗可在雌激素缺乏的培养ER阳性乳腺癌细胞中导致生长抑制和凋亡，可能解释其治疗效果。
孕激素的作用：
高剂量的孕激素（如甲羟孕酮MPA和醋酸甲地孕酮）在绝经后ER阳性转移性乳腺癌妇女中的有效率与他莫昔芬相似。
内源性雌激素代谢物与乳腺癌风险：
内源性雌激素（雌二醇和雌酮）经羟化和进一步结合形成多种代谢物，包括2-羟雌酮、2-羟雌二醇、4-羟雌酮、16α-羟雌酮、2-甲氧基雌酮和醌等。
流行病学研究一致显示内源性雌激素或雌激素代谢物总体与绝经后妇女乳腺癌风险增加相关。
然而，个别雌激素代谢物与乳腺癌风险之间的联系似乎不一致，可能在乳腺癌中起到致癌或防癌的作用。
雌激素代谢物与乳腺癌风险之间的因果关系尚未确定。
Breast cancer risk from current hormonal contraceptives in premenopausal women
绝经前妇女现行激素避孕药的乳腺癌风险
激素避孕药具与乳腺癌风险：
激素避孕药具与50岁以下年轻女性乳腺癌风险小幅增加相关。丹麦一项全国性研究表明，当前和近期使用者的乳腺癌风险比非使用者高出20% （相对风险[RR]为1.20；95%置信区间[CI]为1.14-1.26；P=0.002）。
在使用激素避孕药具的年轻女性中，乳腺癌的绝对风险相对较低。 对于20岁、30岁和40岁的女性，未来10年内发展为浸润性乳腺癌的风险分别估计为0.07%、0.5%和1.6%。 使用激素避孕药具后，这些风险分别增加到0.08%、0.6%和1.9%。
孕激素与乳腺癌风险：
研究表明，口服避孕药具中的孕激素可能是乳腺癌风险增加的主要原因。 瑞典一项涉及150万15至34岁女性的研究显示， 仅使用孕激素的避孕方法 （事件率比[IRR]为1.32；95% CI为1.20-1.45） 与乳腺癌风险显著增加相关，而联合激素避孕药具 （IRR为1.03；95% CI为0.91-1.16） 则未观察到这种增加。
孕激素左炔诺孕酮（LNG）在仅含孕激素的避孕药具中（RR为1.93； 95% CI为1.18-3.16）比在LNG-雌激素联合避孕药具中（RR为1.33； 95% CI为1.20-1.48）显示出更高的乳腺癌风险。
一些研究和Meta分析显示，使用释放孕激素的IUD（每日释放6-20微克LNG）与乳腺癌风险增加20-30%相关。 然而，在涉及190,475名使用LNG-IUD女性的Meta分析中未发现这种增加。
仅含孕激素的药片（每日30-350微克）和释放孕激素的IUD（每日释放6-20微克LNG）主要通过直接作用于宫颈，增加宫颈粘液的粘度，阻止精子迁移。
激素避孕药具的其他健康获益：
与口服避孕药具的使用相关的卵巢癌和子宫内膜癌风险显著降低（降低30-50%）。因此，考虑到避孕的效率和安全性以及降低卵巢癌和子宫内膜癌风险的显著效果， 激素避孕药具带来的乳腺癌风险较小，并且似乎不会增加绝经前女性的死亡率。
Estrogen-containing hormone-replacement therapy (HRT) and breast cancer risk in postmenopausal women
含雌激素激素替代疗法（HRT）与绝经后妇女乳腺癌的风险
激素替代疗法（HRT）的成分和剂量：
HRT包含的雌激素 （例如结合型马雌激素[CEE]，0.625毫克/天） 和孕激素 （例如甲羟孕酮[MPA]，2.5毫克/天） 剂量远高于激素避孕药具中的剂量。 孕激素的加入是为了降低子宫完整女性的子宫内膜增生风险，因此，仅含雌激素的HRT通常用于已进行过子宫切除术的女性。
HRT与乳腺癌风险的观察研究：
初步观察研究表明， 与从未使用过HRT的绝经后女性相比，仅使用雌激素的HRT与乳腺癌风险的小幅增加（6-37%）相关，而雌激素加孕激素的HRT与乳腺癌风险的增加 （17-131%）更为显著。
与观察研究不同，包括女性健康倡议（WHI）试验在内的多项安慰剂对照随机临床试验表明， 仅使用雌激素的HRT对绝经后女性的乳腺癌风险几乎没有影响或影响很小。
WHI试验的长期随访（超过20年）显示， 对于已进行子宫切除的绝经后女性，仅使用雌激素的HRT显著且持久地降低了乳腺癌风险22% （范围：21-69%）（风险比[HR]，0.78；95%置信区间[CI]，0.65-0.93；P=0.005），以及乳腺癌死亡率降低了40%（HR，0.60；95% CI，0.37-0.97；P=0.04）。
与观察研究一致， WHI RCT确认雌激素加孕激素HRT使乳腺癌风险增加了28% （范围：22-36%）（HR，1.28；95% CI，1.13-1.45；P<0.001）。
HRT与乳腺癌风险的不一致性：
观察研究和RCTs之间关于仅使用雌激素HRT的乳腺癌风险的不一致性可能由于观察研究中暴露组和对照组之间基线乳腺癌风险的差异。在RCTs中，随机化使得仅使用雌激素HRT和安慰剂组之间的基线乳腺癌风险相似，而观察研究可能因缺乏随机化而受到不同基线乳腺癌风险的影响。
HRT与乳腺癌风险的总体趋势：
从观察研究到WHI RCTs，仅使用雌激素HRT的乳腺癌风险总体下降 （从6-37%增加到22%减少），雌激素加孕激素HRT的乳腺癌风险增加（从17-131%增加到22-36%增加），表明在非随机化的观察研究中，HRT使用者和从未使用者之间存在基线风险差异。
这些发现共同支持孕激素在HRT中对乳腺癌风险的因果作用，而雌激素的影响最小。
Impact of endogenous estrogens and progesterone on HRT-associated breast cancer risk
内源性雌激素和黄体酮对激素替代疗法相关乳腺癌风险的影响
卵巢切除术对乳腺癌风险的影响：
双侧卵巢切除术（BO）已被证明可以降低乳腺癌风险。
手术或化学方式剥夺卵巢激素与乳腺癌风险、复发和死亡的降低相关。
在BRCA1/2基因突变携带者中，降低风险的卵巢切除术导致乳腺癌风险和死亡显著降低40-50%。
WHI试验和护士健康研究的结果：
在WHI试验中， 对于已进行子宫切除的绝经后女性，仅使用雌激素的HRT与安慰剂相比，在18年的随访后，乳腺癌风险没有增加 （HR, 0.84; 95% CI, 0.54-1.33）。
在护士健康研究中，同时进行卵巢切除术和子宫切除术的女性与仅进行子宫切除术的女性相比，乳腺癌风险降低（HR, 0.75; 95% CI, 0.68-0.84）。
该研究发现， 仅使用雌激素的HRT在进行过卵巢切除术的女性中使用更为普遍（78.3%），而在未进行卵巢切除术的女性中使用较少 （36.0%）。
研究还报告称，在进行过卵巢切除术的女性中，仅使用雌激素的HRT与乳腺癌风险增加无关。
卵巢激素剥夺对HRT相关乳腺癌风险的影响：
卵巢激素的剥夺似乎消除或中和了仅使用雌激素HRT可能带来的乳腺癌风险。
在45岁前进行双侧卵巢切除术并接受仅使用雌激素HRT的BRCA1携带者中，乳腺癌风险有数值上的降低，尽管这种降低不显著（HR, 0.47; 95% CI, 0.20-1.15; P=0.1）。
相比之下，在卵巢切除术后使用雌激素加孕激素或仅使用孕激素的HRT与BRCA1携带者乳腺癌风险的显著增加相关（HR, 3.38; 95% CI, 1.17-9.73; P=0.02）。
内源性雌激素和孕酮在HRT相关乳腺癌风险中的作用：
在绝经后女性中，卵巢切除术进一步降低了雌激素水平（雌酮降低40%，雌二醇降低37%），类似于绝经前女性卵巢切除术后的浓度。
仅使用雌激素的HRT在卵巢激素耗尽后对乳腺癌风险几乎没有影响，表明单独的内源性雌激素不太可能增加乳腺癌风险。
雌激素加孕激素HRT在耗尽卵巢激素后增加乳腺癌风险，指向内源性孕酮作为乳腺癌的致癌激素驱动因素。
由于雌激素已知能在乳腺上皮细胞中诱导孕酮受体（PR）的表达，外源性和内源性雌激素也可能通过增强孕酮信号传导来促进乳腺癌风险。
卵巢切除术后显著降低的内源性睾酮水平不太可能解释孕激素介导的乳腺癌风险增加。
No increased risk of breast cancer by escalated levels of estrogens from ovarian stimulation
卵巢刺激增加雌激素水平不会增加患乳腺癌的风险
卵巢刺激与乳腺癌风险的担忧：
尽管体外受精（IVF）或辅助生殖技术（ART）周期较短，但这些生育治疗由于显著增加内源性雌激素的产生，引发了对乳腺癌风险潜在增加的担忧。
IVF/ART过程中的卵巢刺激：
IVF或ART通常涉及通过给予促性腺激素刺激卵巢，以在一个IVF周期内获取尽可能多的卵子。 在IVF周期中，促性腺激素促使多个卵泡同时生长和成熟，释放出超生理水平的雌二醇（500-4000 pg/ml）。 通过人绒毛膜促性腺激素（hCG）注射使卵子在排卵期卵泡中最终成熟后，通过卵泡抽吸回收卵子。然而，由于黄体功能不足导致黄体期缺陷，IVF周期的黄体期通常需要外源性孕酮来准备子宫内膜以植入移植的胚胎，并提高妊娠率。
IVF/ART与乳腺癌风险的研究结果：
近期的Meta分析显示，卵巢刺激和激素生育治疗对乳腺癌风险没有显著增加的风险 （OR, 0.97, 95% CI, 0.90-1.04）。
一项针对英国255,786名接受ART治疗的女性的大型队列研究表明，IVF/ART女性中乳腺癌风险的不增加并不归因于妊娠/活产。
荷兰的一项基于人群的研究表明， 与1-2个周期相比，7个或更多周期的IVF或生育治疗显著降低了乳腺癌风险 （HR, 0.55; 95% CI, 0.39-0.77）。
卵巢刺激与寻求卵子/胚胎冷冻保存的年轻乳腺癌患者的乳腺癌复发风险（RR, 0.58; 95% CI, 0.46-0.73）和死亡率（RR, 0.54; 95% CI, 0.38-0.76）显著降低相关。
在接受ART的乳腺癌幸存者中，复发风险也有所降低（RR, 0.34; 95% CI, 0.17-0.70）。
尽管机制尚不清楚， 但综合证据表明，卵巢刺激引起的高水平雌激素似乎对乳腺癌风险或复发没有不良影响。
Reproductive factors and breast cancer risk
生殖因素和乳腺癌风险
内源性激素的致癌作用通过与乳腺癌风险相关的生殖因素（如怀孕、哺乳、初潮和绝经）得到体现。
怀孕与乳腺癌风险：
至少生育过一次的女性（经产妇）通常比未生育过的女性（未产妇）患乳腺癌的风险低。
这种保护作用主要归因于较早的首次怀孕年龄。
20-30岁之间的怀孕对乳腺癌风险有保护作用，而晚于30-35岁的首次足月怀孕则与乳腺癌风险增加相关。
怀孕与乳腺癌风险降低的机制复杂，观察数据表明， 首次怀孕的年龄而非生育次数是与怀孕相关的乳腺癌风险降低的最重要决定因素。
怀孕相关的保护作用可能与激素无关。
高生理水平的怀孕雌激素和孕酮可能在乳腺组织中起到抗癌作用。
其他可能的机制包括怀孕驱动的乳腺细胞变化，促使未分化状态转变为对致癌作用有抵抗力的更分化状态。
怀孕与乳腺癌幸存者的风险：
大多数研究表明， 怀孕不影响乳腺癌幸存者的复发或死亡风险。
怀孕的乳腺癌幸存者总体生存率显著高于未怀孕者（HR, 0.46; 95% CI, 0.27-0.77; P<0.05）。
怀孕不仅对乳腺癌幸存者安全，还可能有助于预防乳腺癌复发。
初潮、绝经、哺乳与乳腺癌风险：
初潮早发和绝经晚发与乳腺癌风险增加相关，而哺乳或母乳喂养与乳腺癌风险降低相关。
初潮早和绝经晚会增加月经激素的暴露。
由于哺乳抑制月经周期和排卵，会减少月经激素的暴露。
这些发现共同支持月经激素在乳腺癌中的致癌作用。
Oncogenic role of progesterone in breast cancer
孕酮在乳腺癌中的致癌作用
在青春期小鼠的乳腺腺体中，雌激素是主要的有丝分裂激素，但在成年小鼠中，雌激素对乳腺上皮细胞增殖影响较小，却能显著诱导乳腺上皮细胞中孕酮受体（PR）的表达。 孕酮，特别是与雌二醇联合使用时，能强烈刺激去卵巢小鼠和灵长类动物的成年乳腺上皮增殖。
正常乳腺上皮细胞在黄体期的增殖比卵泡期显著增加62-103%，孕酮水平与乳腺上皮细胞增殖显著正相关。
孕酮与乳腺癌风险的临床研究：
孕酮在乳腺上皮中的强有力有丝分裂作用与孕酮在HRT和激素避孕药具临床研究中提高乳腺癌风险的致癌影响一致。
护士健康研究表明，使用孕酮单独HRT的绝经后妇女乳腺癌风险显著升高 （RR, 2.24; 95% CI, 1.26-3.98）。
一项使用敏感孕酮检测的近期研究报告显示，绝经后妇女血液中孕酮水平较高者乳腺癌风险增加（HR, 1.24; 95% CI, 1.07-1.43; P=0.004）。
抗孕酮药物的作用：
抗孕酮药物能预防小鼠乳腺肿瘤和卵巢癌，进一步支持内源性孕酮和孕酮在乳腺癌中的致癌作用。
生物同源性孕酮与乳腺癌风险：
生物同源性孕酮可能比孕酮具有更低的乳腺癌风险。
与雌激素HRT联合使用的微粒化孕酮，在使用不超过5年时，与乳腺癌风险增加无显著关联（HR, 1.13; 95% CI, 0.99-1.29）。
然而，长期使用雌激素加微粒化孕酮（>5年）的乳腺癌风险显著升高（HR, 1.31; 95% CI, 1.15-1.48），尽管这低于雌激素-孕酮HRT的风险（HR, 2.02; 95% CI, 1.81-2.26）。
甲羟孕酮的增殖活性：
甲羟孕酮（MPA）在乳腺上皮细胞中的增殖活性高于孕酮。
Mechanism underlying the preventive and therapeutic effects of antiestrogens
抗雌激素预防和治疗作用的机制
抗雌激素的预防和治疗效应：
在大型随机预防试验中， 他莫昔芬和芳香酶抑制剂阿那曲唑这两种内分泌疗法降低了雌激素受体阳性（ER-positive）乳腺癌的风险30-50% ，特别是在乳腺癌风险增加的女性中。
他莫昔芬与乳腺癌风险：
他莫昔芬并未降低从未使用过单独雌激素HRT的女性的乳腺癌风险 （RR, 1.00; 95% CI, 0.67-1.50）。
相反，在他莫昔芬的作用下，同时使用单独雌激素HRT的女性乳腺癌风险降低更为显著（RR, 0.43; 95% CI, 0.2-0.95）。
他莫昔芬的双重作用：
他莫昔芬在乳腺组织和乳腺癌中具有抗雌激素和雌激素样的双重作用，这取决于其浓度和生物学背景。
在没有雌激素的情况下，他莫昔芬表现出部分雌激素活性；而在雌激素存在的情况下，他莫昔芬作为抗雌激素，减少雌激素诱导的孕酮受体（PR）表达。
他莫昔芬对ER+/PR+和ER+/PR-乳腺癌的敏感性：
他莫昔芬对ER+/PR+乳腺癌肿瘤的敏感性高于ER+/PR-乳腺癌肿瘤。
内分泌治疗在减少ER和PR均表达（ER+/PR+）的乳腺癌复发和死亡率方面比仅ER阳性（ER+/PR-）的乳腺癌更有效。
他莫昔芬耐药性与PR表达：
他莫昔芬耐药性与ER+/PR+乳腺癌肿瘤中PR表达的丧失相关联。
抗雌激素作用机制：
这些发现表明，抗雌激素降低风险和治疗效应可能是通过抑制孕酮信号传导来介导的。
Hormonal factors for breast cancer recurrence and progression
乳腺癌复发和进展的激素因素
抗雌激素治疗对乳腺癌复发和进展的影响：
抗雌激素药物，如他莫昔芬和芳香酶抑制剂，减少乳腺癌复发和进展的治疗效果自然指向雌激素作为ER阳性乳腺癌发展、生长和进展的主要激素驱动因素。
卵巢切除术的历史和效果：
19世纪晚期的发现将卵巢切除术与绝经前患者转移性乳腺癌的退化联系起来，导致人们认为卵巢切除术对转移性乳腺癌患者的治疗效果来自于剥夺卵巢雌激素，同时假设对ER阴性乳腺癌没有获益。
卵巢切除术对ER阳性和ER阴性乳腺癌的治疗效果：
进一步的数据显示， 卵巢切除术对ER阳性（有效率71%）和ER阴性（有效率21%）的转移性乳腺癌均有治疗效果。
在BRCA1/2携带者中，卵巢切除术与非转移性ER阳性或ER阴性乳腺癌的死亡率显著降低（55-62%）相关联。
卵巢切除术对乳腺癌死亡的保护效果：
在ER阴性乳腺癌中，卵巢切除术对乳腺癌死亡的保护效果更为显著（HR, 0.07; 95% CI, 0.01-0.51; P=0.009），相比之下，在ER阳性乳腺癌中为（HR, 0.48; 95% CI, 0.25-0.86; P=0.01）。
这些发现表明，卵巢切除术（即剥夺卵巢激素）减少了ER阳性和ER阴性乳腺癌的复发。
卵巢孕酮的作用：
卵巢切除术剥夺卵巢孕酮，加上失去卵巢雌激素可能是BRCA1/2携带者ER阳性或ER阴性非转移性乳腺癌复发抑制和降低乳腺癌死亡的主要原因。
卵巢孕酮和雌激素的耗尽可能是治疗性卵巢切除术后观察到的ER阳性和ER阴性转移性乳腺癌肿瘤退化的原因。
转移性乳腺癌患者卵巢切除术后肿瘤退化的原因：
只有20-50%的转移性乳腺癌患者在卵巢切除术后出现肿瘤退化，这可能归因于肿瘤进展的非激素因素，而不仅仅是ER阴性肿瘤。
HRT for breast cancer survivors
乳腺癌幸存者的HRT
HRT对乳腺癌幸存者的影响：
两项独立的随机临床试验（RCT）——HABITS和斯德哥尔摩试验，评估了HRT对瑞典乳腺癌幸存者的乳腺癌风险。这些试验的参与者是绝经后、非转移性乳腺癌诊断和治疗后无复发证据的女性。
HABITS试验显示，HRT治疗2-5年后，乳腺癌复发风险显著增加 （HR, 2.4; 95% CI=1.3-4.2）。
相比之下， 斯德哥尔摩试验报告称HRT对乳腺癌复发无显著影响 （相对危险度[RH]=0.82, 95% CI=0.35-1.9）。
两项试验中均未观察到死亡率差异。
试验间的主要差异：
HABITS试验中近一半（46%）的参与者接受了持续的雌激素-孕激素HRT，47%接受了单独雌激素或与低剂量孕激素联合治疗。
斯德哥尔摩试验特别设计为最小化HRT中的孕激素暴露，95%的参与者接受了单独雌激素或与低剂量孕激素联合治疗。
研究者将HABITS试验中复发风险的增加归因于更高的孕激素暴露。
他莫昔芬的使用：
在斯德哥尔摩试验中，更多的女性接受了他莫昔芬作为辅助治疗（52%），而在HABITS试验中这一比例为21%。
他莫昔芬降低乳腺癌风险的效果在单独雌激素HRT的促进下更为明显，这可能通过诱导PR并抑制孕酮信号来增强他莫昔芬的抗癌效果。
综合分析结果：
近期对RCTs、前瞻性和回顾性研究的综合分析显示， HRT并未增加乳腺癌复发（RR, 0.85; 95% CI, 0.54-1.33）和死亡率（RR, 0.91; 95% CI, 0.38-2.19） 。
HRT对乳腺癌幸存者的安全性：
尽管HRT通常不推荐给乳腺癌幸存者使用，但综合证据谨慎表明，与最小剂量孕激素联合使用的雌激素治疗可能是这些需要HRT的女性的安全选择。
Conclusions
结论
孕酮作为乳腺癌风险的主要激素因素：
新兴的临床和基础研究证据表明，孕酮（合成或内源性孕酮）最有可能是看似与雌激素相关的乳腺癌风险的主要激素因素 。
孕酮似乎是推动乳腺癌发展和复发的主要激素，而雌激素可能通过增强孕酮信号传导来促进乳腺癌风险。
HRT的健康获益与风险：
广泛认可的是，HRT提供了一系列的健康获益，包括缓解更年期症状、改善情绪、控制体重和预防骨折。
然而，HRT的使用也需要权衡风险。单独使用雌激素的HRT可能会增加有子宫的绝经后妇女患子宫内膜癌的风险，而雌激素加孕激素疗法可能会增加这些妇女患乳腺癌的风险。
HRT的风险和获益的个体化评估：
对于HRT的风险和获益，应为每位女性进行仔细评估。
例如，对于有平均乳腺癌风险和完整子宫的女性，如果她经历了显著的更年期症状，她可能会选择雌激素，并结合最小剂量的微粒化孕酮或孕激素宫内节育器（IUD）来对抗潜在的子宫内膜增生。
如果她更担心乳腺癌风险而不是子宫内膜癌风险，她可能会选择单独使用较低剂量的雌激素，并定期监测子宫内膜生长。
对于在子宫切除术后或结合卵巢切除术后寻求HRT的绝经后妇女，单独使用雌激素可以在最小化癌症风险的同时缓解更年期症状。
HRT的总体建议：
总体而言，当前的科学证据表明，对于需要HRT的女性，结合最小剂量孕激素的雌激素治疗可能会提供净健康获益。
https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(24)04880-4/fulltext
