【836】2024 SIBCS | 胡夕春教授：精准医疗新篇章—后CDK4/6抑制剂时代的乳腺癌治疗策略

乳腺癌的内分泌治疗已历经数十年的发展，从70年代的他莫昔芬（TAM）到如今的CDK4/6抑制剂，显著改善了激素受体阳性（HR+）患者的预后。CDK4/6抑制剂已成为HR+/（人表皮生长因子受体2阴性）HER2-晚期乳腺癌（MBC）的标准治疗，但临床上仍面临着耐药和不良反应管理的挑战。除了CDK4/6抑制剂，针对PI3K/AKT/mTOR通路的药物也在研发中，如AKT抑制剂和PI3K抑制剂。国内外指南均推荐“CDK4/6抑制剂”为HR+/HER2-MBC一线首选方案。未来，我们需要更多临床试验数据来优化这些药物的应用，并探索新的治疗策略。

PI3K/AKT/mTOR（PAM）信号通路异常是CDK4/6抑制剂耐药的重要机制之一，超过50%的HR+/HER2-乳腺癌患者存在此问题。AKT是 PI3K/AKT/mTOR 通路的中心关键节点，AKT抑制剂可抑制3种同工型AKT，下游mTOR蛋白及PIK3CA突变细胞均可被抑制，从而阻断整条通路。单独抑制PI3K或者mTOR或无法抑制整条通路，PI3Ki可能因受体酪氨酸蛋白激酶（RTK）重新激活并且对AKT1突变的细胞不敏感；mTORi仅抑制mTORC1，未被抑制的mTORC2激活AKT信号导致通路活化。

在全球乳腺癌患者中，PIK3CA突变是主要的耐药机制之一，AKT1和PTEN突变也很常见。邵志敏教授团队的中国研究显示，AKT1基因突变频率国内达到了4%-8%，而国外约为3%。这表明中国乳腺癌患者在基因突变方面存在显著差异，可能影响治疗选择和预后。

一项荟萃分析显示，PIK3CA基因突变是乳腺癌内分泌治疗耐药的关键因素，与患者预后较差相关。与PIK3CA/AKT/PTEN通路无突变乳腺癌患者相比，存在突变的乳腺癌患者疾病进展与死亡风险更高，复发存活率及无病生存期（DFS）更差，与野生型AKT1患者相比，AKT1突变患者的死亡率更高，可能影响治疗选择和预后。

在CDK4/6抑制剂治疗后，依维莫司已在中国获批用于HR+/HER2-MBC患者。尽管依维莫司的疗效在临床研究中显示良好，但针对使用过CDK4/6抑制剂患者的证据仍显不足，相关文献仅有79例数据。此外，HDAC抑制剂在中国获批，但全球尚未批准。因此，依维莫司在CDK4/6抑制剂治疗后患者中的应用前景仍需更多研究支持。

Post-MONARCH在今年公布了阳性结果，但仍有待解决的问题，如研究者评估与独立评估的一致性较低，通常临床事件复合率约80%，而该研究仅50%左右。这可能涉及临床试验质量或患者特定问题，还需进一步研究。该试验的无进展生存期（PFS）绝对获益仅0.7个月，一般而言，中位PFS大于3个月才较为符合。最终数据未发表，其结果有待进一步观察。

CAPItello-291临床试验是一项全球多中心、随机双盲的Ⅲ期研究，旨在评估AKT通路抑制剂Capivasertib联合氟维司群治疗对HR+/HER2-MBC患者的疗效和安全性。在中国，该试验共纳入134例患者，其中24例来自全球试验，110例来自单独延伸队列。研究显示，70%的患者曾使用CDK4/6抑制剂，临床证据较强。AKT通路异常的乳腺癌患者使用AKT抑制剂Capivasertib联合氟维司群，中位PFS从3.6个月提升至7.2个月，HR为0.60，表明Capivasertib对这部分患者疗效显著。

在全球主要的CDK4/6抑制剂治疗后的两项临床试验中，CAPItello-291试验显示，无论既往使用CDK4/6抑制剂的时间＜12个月或＞12个月，Capivasertib都能观察到临床获益。对于使用过CDK4/6抑制剂且PFS＜12个月的患者，Post-MONARCH试验显示继续使用CDK4/6抑制剂无显著获益，而对于PFS≥12个月的患者，继续使用CDK4/6抑制剂可带来临床获益。

Capivasertib的安全性较好，采用用四天停三天的给药方案，减少了高血糖、皮疹和胃肠道不良反应的发生率，因不良事件（AE）导致停药的比例为13%，显示出较高的满意度。

在检测PI3K/AKT/mTOR通路异常时，主要涉及三个基因：PIK3CA、AKT1和PTEN。高通量测序技术（NGS）检测能覆盖共33个位点，包括PIK3CA的19个位点和AKT1的13个位点，而PCR检测可能遗漏某些位点。临床试验中采用NGS方法，以确保检测的全面性。

在临床上，应在乳腺癌患者确诊复发或转移时进行PI3K/AKT/mTOR通路的检测。此外，当一线治疗进展或一线治疗后考虑二线治疗方案时，也应进行检测。检测方法包括组织检测和液体活检，若液体活检结果为阴性，建议使用组织检测，以便更多患者能从AKT抑制剂治疗中获益。

在一线INAVO120研究中，包括了原发性和继发性耐药的患者，但不包括对治疗敏感的患者。CDK4/6抑制剂在这一人群中的使用比例仅为2.1%。试验结果显示，中危患者的PFS从7.3个月延长至15个月，这强调了ER通路、CDK4/6通路和AKT/mTOR通路在HR+/HER2-乳腺癌治疗中的重要性。对于已经接受过CDK4/6抑制剂的患者，由于比例仅为1.2%，该试验并未提供更多信息。

在Alpelisib Ⅲ期临床试验中，虽然仅纳入了少量CDK4/6抑制剂经治的患者，但Alpelisib在治疗中显示出一定的疗效，尤其是在PIK3CA突变的HR+/HER2-MBC患者中。

氟维司群已在国外获批用于治疗ER阳性乳腺癌。对于ESR1突变的患者，新型口服SERD类药物如Camizestrant和Elacestrant皆有效，HR值分别为0.44和0.55，期待其Ⅲ期临床试验结果。

ADC药物在中国已获批，适用于不适合内分泌治疗或PI3K/AKT/mTOR通路无突变的乳腺癌患者。对于快速进展的患者，尤其是那些对内分泌治疗不敏感或有PI3K/AKT/mTOR通路突变的患者，应考虑使用ADC药物治疗。

在DB04的临床试验中，使用CDK4/6抑制剂T-DXd与化疗相比，不仅延长了患者的DFS，而且总生存期（OS）也有延长的可能。这一发现非常鼓舞人心。该试验涉及已经接受过1-2线化疗的患者。

DB06是一项针对HER2低表达晚期乳腺癌的Ⅲ期临床试验，研究了T-DXd的有效性和安全性。结果显示，与标准化疗相比，T-DXd显著延长了患者的PFS和OS，其中HR+患者的中位PFS从5.4个月提高到10.1个月，全体患者的中位PFS从5.1个月提高到9.9个月。这一结果支持了T-DXd在HER2低表达乳腺癌治疗中的应用，为患者提供了新的治疗选择。

SG是一种ADC药物，已在中国获批，用于既往接受过内分泌治疗且≥二线治疗后的患者。TROPiCS-02研究表明，SG不仅延长了PFS，还可能延长OS。中国的桥接临床试验取得了阳性结果，为MBC患者带来了新的治疗突破。因此，对于一线治疗PFS较短或两线治疗失败的患者，SG成为了一个重要的治疗选项。

Dato-DXd作为ADC药物，与化疗相比，显著延长了患者的中位PFS从4.5个月到6.9个月，尽管这一结果略逊于DB04试验的数据，但仍然显示了ADC药物的潜力。目前尚未观察到OS的数据。

随着新型内分泌靶向药物的研发，越来越多的新药不断涌现，包括ER靶向的PROTAC、SERCA、CERAN等药物，也包括新型细胞周期靶向药物CDK2i，CDK7i等。

在后CDK4/6抑制剂时代，目前尚无统一的标准治疗方案。两项重要的Ⅲ期临床试验分别是CAPItello-291和Post-MONARCH研究，均显示出阳性结果，其中CAPItello-291研究中AKT抑制剂的效果更为显著。对于PI3K/AKT/mTOR通路异常的患者，使用CDK4/6抑制剂跨线治疗的效果有限，同样对于内脏有转移的患者，治疗效果也不佳。因此，对于这些特定情况的患者，需要探索新的治疗策略。