HR+/HER2+（三阳性）早期乳腺癌是乳腺癌分子分型中的特殊亚型，对化疗、双靶向治疗及内分泌治疗均表现出一定敏感性。基于化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（HP双靶）的标准治疗方案已在临床实践中取得显著疗效，被公认为当前的治疗基石。然而，化疗联合治疗通常伴随一定的治疗负担，包括副作用对患者生活质量的影响。因此，如何优化治疗策略以减轻副作用、提升患者生活质量，成为近年来研究的热点方向。
德国西部乳腺癌研究小组（WSG）发起了全球首个前瞻性、多中心、随机II期临床试验——WSG-TP-II试验。本研究聚焦于探索内分泌治疗联合双靶向治疗在HR+/HER2+乳腺癌新辅助治疗中的潜力，旨在评估这一创新策略是否能够在保持疗效的同时，为患者减少化疗带来的负担。
2020年ASCO大会中期数据显示，尽管内分泌联合双靶治疗的病理完全缓解率（pCR）低于化疗联合双靶治疗，但约24%的患者达成pCR，从而术后豁免化疗，为降阶梯治疗奠定了基础[1]。2024年ESMO大会公布的最新LBA 17数据显示[2]，内分泌治疗联合双靶在特定患者中展现了进一步的应用潜力，为HR+/HER2+乳腺癌患者提供了一种更温和的治疗选择和新的希望。【肿瘤资讯】特整理该研究细节，以飨读者。
突破传统治疗模式：为什么要进行
降阶梯治疗？
三阳性乳腺癌的定义及特点
三阳性乳腺癌（ER阳性和/或PR阳性，同时HER2阳性）约占HER2阳性乳腺癌患者的50%至60%[3]。该亚型对化疗、抗HER2靶向治疗和内分泌治疗均有一定敏感性。然而，ER和HER2信号通路之间复杂的交互作用可能削弱抗HER2治疗和内分泌治疗的疗效。因此，优化治疗策略，为患者提供个体化治疗方案，仍是三阳性乳腺癌治疗中的关键课题。
在新辅助治疗中，抗HER2治疗是指南推荐的关键策略。国内外指南一致建议以曲妥珠单抗（H）和帕妥珠单抗（P）为基础的双靶向治疗（HP方案）联合化疗作为标准的新辅助治疗选择。然而，该方案可能带来免疫抑制、恶心呕吐、脱发和疲劳等不良反应，影响患者生活质量，甚至导致治疗中断，降低整体疗效。随着个体化治疗理念的兴起，“治疗降阶梯（de-escalation）”逐渐成为研究热点之一。
降阶梯治疗的核心目标
WSG-TP-II试验的主要研究者、乳腺中心主任Oleg Gluz博士在访谈中详细阐述了这一研究的初衷：“我们希望通过这项试验，探索在HR+/HER2+早期乳腺癌患者中是否可以减少化疗的使用，同时保持与标准治疗相当的疗效。”试验的核心目标是识别特定患者群体，在不影响病情控制和长期预后的前提下，是否能够通过去除或减少化疗负担，从而优化治疗策略并改善患者生活质量。
WSG-TP-II 试验设计：内分泌治疗 vs. 化疗
WSG-TP-II 试验是一个多中心、随机对照的II期临床试验，自2016年启动，纳入了207名临床确诊为HR+/HER2+早期乳腺癌（I-III期）的患者。这些患者被随机分配到两组，分别接受以下两种新辅助治疗方案：
内分泌治疗联合双靶向治疗组（ET+T+P，100名患者）：患者接受12周的新辅助内分泌治疗，联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶向治疗。
化疗联合双靶向治疗组（CT+T+P，107名患者）：患者接受12周的每周一次紫杉醇化疗，联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。
在新辅助治疗阶段结束后，所有患者继续接受至少一年的双靶治疗，并进行至少五年的内分泌治疗。试验的主要研究终点是评估pCR。如果患者达到pCR，研究建议省略术后的化疗；若未达到pCR，则建议继续术后化疗。
降阶梯治疗的初步成果
研究显示，两组患者的pCR率存在显著差异：
内分泌治疗组（ET+T+P）的pCR率为23.7%。
化疗组（CT+T+P）的pCR率为56.4%。
虽然化疗组的pCR率显著更高，但在长期随访中，两组的EFS和总生存期（OS）差异并不显著：
5年EFS率：内分泌治疗组为92.1%，化疗组为94.8%。
5年OS率：内分泌治疗组为100%，化疗组为97.9%。
这些结果表明，尽管化疗组的pCR率更高，但生存率的差异并不显著。对于部分患者来说，内分泌治疗联合双靶向治疗可能已经足以控制病情，且副作用更小。
临床启示：个体化降阶梯治疗的前景
WSG-TP-II 试验为降阶梯治疗的应用提供了有力证据。尤其是在pCR与长期生存率无明显关联的情况下，治疗策略可以更加灵活。例如，对于病理完全缓解的患者，可以省略术后的化疗，从而显著减少化疗相关的副作用。另一方面，试验还表明，初始肿瘤负荷（如淋巴结阳性患者）可能是影响pCR的重要因素，而不仅仅是治疗方案本身。因此，临床医生在制定治疗方案时，需要考虑患者的个体差异，进行更精准的分层治疗。
这种基于分子分型的个体化治疗策略，尤其是利用PAM50分子亚型分析，帮助进一步识别适合接受降阶梯治疗的患者群体。未来，生物标志物的应用可能成为优化治疗决策的关键。
WSG-TP-II试验的成功为HR+/HER2+乳腺癌的治疗提供了新的思路。然而，降阶梯治疗的应用还需进一步验证和完善。正在进行中的COMPASS-HER2-pCR/RD和PHERGAIN-II等试验，将为这一领域带来更多的数据支持。这些研究的结果将进一步帮助临床医生了解在实际治疗中如何更加精准地进行降阶梯治疗。
1. Gluz O, Nitz U, Christgen M, Kuemmel S, Holtschmidt J, Priel J, Hartkopf A, et al. De-escalated chemotherapy versus endocrine therapy plus pertuzumab+ trastuzumab for HR+/HER2+ early breast cancer (BC): First efficacy results from the neoadjuvant WSG-TP-II study. J Clin Oncol. 2020;38(15_suppl):515. doi:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.515.
2. Gluz O, et al. Survival outcome of neoadjuvant endocrine therapy + trastuzumab and pertuzumab (ET+T+P) vs. de-escalated chemotherapy (CT)+T+P in hormone receptor positive (HR+)/HER2+ early breast cancer (EBC): WSG-TP-II trial. LBA 17, ESMO Congress 2024.
3. 付晓玉,孔德光,李娟娟.三阳性乳腺癌的治疗进展[J].中国临床药理学与治疗学,2023,28(08):866-875.
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