【837】2024 SIBCS | 江泽飞教授：晚期乳腺癌临床实践变革性研究

目前的研究表明，对于激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌（MBC）的治疗，联合用药比单一药物治疗效果更好。现CDK4/6抑制剂联合内分泌已成为MBC的一线基本治疗方案。

2024 CSCO BC指南推荐，无论是经过CDK4/6抑制剂治疗还是未经CDK4/6抑制剂治疗的患者，都可以联合使用芳香化酶抑制剂（AI）或氟维司群治疗。

对于CDK4/6抑制剂继发性内分泌耐药和CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗一线治疗后进展的患者，现在尚无一致的推荐治疗方案。

临床研究对于CDK4/6抑制剂治疗失败后的治疗模式探索分为如下几类：CDK4/6抑制剂跨线使用、靶向+内分泌、使用新型内分泌药物，以及使用新型抗体偶联药物（ADC）。

如果患者原来使用AI联合CDK4/6抑制剂治疗，并且获益时间超过一年，则可以继续使用CDK4/6抑制剂，更换AI为氟维司群。跨线治疗的前提是内分泌治疗仍有效，其他药物如CDK4/6抑制剂也可用于后续治疗。

如果患者的内分泌治疗仍然有效，可以根据是否存在靶点突变来选择相应的AKT抑制剂，如Capivasertib。

在INAVO120研究中，携带PIK3CA突变的MBC患者，在内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂的基础上，增加了PI3K抑制剂的治疗策略。这种联合治疗方案显著改善了患者的无进展生存期（PFS），并且总生存（OS）率也呈现出改善的趋势。研究还发现，有效率从25%提高到了58%，临床控制率（CBR）从47%提高到了75%，显示出新型PI3K抑制剂在联合治疗中的潜力。此外，研究中提到的不良反应是可控的，强调了在治疗过程中对患者进行合理监控的重要性。

在乳腺癌治疗领域，尽管新型口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）药物难度较大，但近期有积极进展。例如，SERENA-2和EMERALD研究已取得良好结果。邵志敏教授即将开展的Elacestrant国内注册研究也值得期待，希望这些研究成果能快速获批，改善临床治疗。

ADC是有效的生物导弹，给HR+患者带来新的治疗方式。DB04研究表明，CDK4/6抑制剂进展后，T-DXd组的PFS均显著优于医生选择方案组（10.1个月 vs 5.4个月），ADC药物T-DXd的疗效优于化疗。

2024版CSCO指南明确指出，对于人表皮生长因子受体2（HER2）低表达的乳腺癌患者，可参考HR+乳腺癌选择内分泌+CDK4/6抑制剂治疗。若治疗失败，可选择T-DXd或化疗作为后续治疗方案。

DB06研究包含了低表达和超低表达HER2的患者，尽管未单独研究超低表达群体，但结果显示，与化疗相比，T-DXd对低表达和超低表达患者均有显著获益，中位PFS从8.1个月提高到了13.2个月，有效率翻倍。因此，对于内分泌治疗失败的HER2低表达和超低表达患者，T-DXd可作为一种有效的非化疗选择。

DB15研究旨在扩大治疗方案的适用人群，涵盖从低表达到超低表达，甚至无HER2表达的三阴性乳腺癌（TNBC）患者。研究尚在进行中，期待其取得积极成果，从而进一步改变临床治疗策略。

对于HR+MBC，目前的标准治疗是联合CDK4/6抑制剂。若患者曾从CDK4/6抑制剂中获益，可考虑更换为其他CDK4/6抑制剂、内分泌药物或使用PI3K、AKT或mTOR抑制剂。在CDK4/6抑制剂耐药时，新型ADC药物是可选的。化疗仍是基础治疗选项，对于不同表达水平的患者，应根据个体的既往反应和治疗可及性来选择最佳治疗方案。

在抗HER2治疗方面，我们取得了显著进展，从单一药物到联合疗法，从小分子抑制剂到ADC药物。这些进步为HER2阳性（HER2+）乳腺癌患者提供了更多治疗选择。

对于HER2+的MBC患者，如果对曲妥珠单抗敏感，首选治疗方案包括THP和TH+吡咯替尼。若治疗失败，可选择其他HER2靶向治疗，如T-DM1、T-DXd或其他新型ADC药物。这些治疗选择都显示出比传统化疗更优的疗效。

在最近的2024 ASCO学术会议上，报告了T-DXd联合帕妥珠单抗的临床研究结果。这项DB07研究显示，T-DXd联合帕妥珠单抗的治疗方案相较于单独使用T-DXd或帕妥珠单抗，能够更有效地延长HER2+MBC患者的PFS。

DB-09研究是一项国际多中心、Ⅲ期试验，旨在探讨T-DXd用于HER2+MBC一线治疗的效果。这项研究可能为HER2阳性晚期乳腺癌的治疗提供新的标准治疗方案。

对于HER2+MBC患者，未来可能会采用新型ADC药物联合帕妥珠单抗作为一线治疗的标准方案。同时，针对脑转移患者，吡咯替尼联合卡培他滨的治疗方案也显示出了良好的效果，这一研究结果可能对临床治疗选择产生影响。

对于脑转移患者，如果核磁检查发现无症状，不必过分纠结是选择放疗还是药物治疗。可以使用药物治疗，如吡咯替尼，之后再考虑是否联合放疗。对于吡咯替尼治疗失败的患者，可尝试ADC药物治疗。

对于曲妥珠单抗敏感的HER2+MBC患者，可以选择曲妥珠单抗联合紫杉醇类药物作为一线治疗方案。若曲妥珠单抗治疗失败，可考虑使用T-DM1或T-DXd。此外，对于脑转移患者，吡咯替尼联合卡培他滨的治疗方案也显示出了较好的疗效。因此，医生应根据患者的具体情况和治疗反应，合理选择用药方案，同时化疗仍是一个基本的治疗选项。

对于TNBC，除了传统化疗，新的治疗组合和免疫治疗在临床研究中显示出潜力。吴炅教授的新辅助研究以及其他晚期治疗研究均值得关注，为TNBC患者提供了新的治疗方向。

在TORCHLIGHT研究中，使用特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗TNBC，PD-L1阳性（CPS≥1）和意向治疗（ITT）人群中位PFS双获益。研究证明了对于CPS≥1的患者，PFS和OS有改善趋势。

徐兵河院士和马飞教授团队在《Nature Medicine》上发表了一项研究，探索了节拍化疗联合PD-1抑制剂特瑞普利单抗在HER2阴性晚期乳腺癌患者中的疗效。研究发现，节拍化疗为MBC患者提供了一种持续、低剂量的化疗方法，相比传统化疗，它具有更好的耐受性和持久性，有助于延长患者生存期。

节拍化疗因其高效低毒的特性，已成为MBC治疗的重要模式，尤其适合与分子靶向药物和免疫治疗联合使用，以提高疗效，其中口服VRL节拍化疗在单用或联用中均显示出较好的临床获益，而对于特定类型如TNBC，还需进一步确定最佳治疗方案。

目前，多种针对HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌（TNBC）的ADC药物正在研发中，其中部分药物已接近上市。例如，靶向TROP2的ADC药物Dato-DXd，对于多线治疗后的患者，使用Dato-DXd的1/3患者获得了临床缓解，且PFS得到了延长。这些研究结果表明，ADC药物在难治性乳腺癌中具有潜在的治疗价值，有望为患者提供更多的治疗选择。

SKB264是一种针对TROP2的ADC药物，已在临床研究中显示出对TNBC患者的显著疗效。即使对于已经接受过多种治疗方式的患者，包括100%接受过紫杉类药物治疗和90%以上接受过蒽环类药物的患者，以及约1/4使用过免疫治疗的患者，SKB264相较于化疗能显著延长患者的PFS从2.5个月延长到6.7个月。此外，该药物的OS也显示出延长的趋势，客观缓解率（ORR）从化疗的12%提高到45.4%。这些数据已被中国药品审评中心（CDE）认可，SKB264有望很快获批，为TNBC患者提供新的治疗选择。

在HR+MBC的治疗中，靶向联合内分泌治疗成为标准，后CDK4/6抑制剂时代提供了更多治疗选择，包括PI3K和AKT抑制剂，口服SERD处于临床研究阶段，新型ADC药物展现更高疗效，化疗仍是可选方案。

在HER2+MBC的治疗中，HP双靶联合治疗成为一线治疗标准，包括曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或小分子TKI吡咯替尼，同时新型ADC药物如T-DXd展现了显著疗效优势，预示着新的联合治疗方案前景可期。

在TNBC的治疗中，化疗仍然是基础治疗，免疫治疗联合化疗在一线和二线治疗中显示出疗效优势，BRCA突变患者可选择PARP抑制剂，靶向TROP2的ADC药物提供了新的治疗选择，而新的联合治疗方案，尤其是结合ADC药物，展现出良好的治疗潜力。