寡转移乳腺癌：通过重新定义IV期疾病寻求治愈？

乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤。根据世界卫生组织的数据，99%乳腺癌患者为女性，0.5-1%乳腺癌患者为男性患者。2022年，全球有230万女性被诊断出患有乳腺癌。作为一种异质性疾病，乳腺癌的管理需要量身定制的方法。

在局部和系统性疾病之间可能存在一个中间状态，即对所有转移病灶进行激进性局部治疗可能具有治愈潜力。 早在1995年，Hellmann和Weichselbaum首次引入了 “oligometastasis”这个术语，指的是有限数量的可检测转移性肿瘤 ，作为局部和广泛转移性疾病之间的假设过渡状态。即使到今天，关于oligometastasis的定义仍然没有共识，只有通用描述可用。根据ESO-ESMO指南第五版， oligometastatic疾病被定义为“低容量转移性疾病，转移病灶的数量和大小有限（最多五个，不一定在同一器官内），可能适合局部治疗以达到完全缓解状态”。 oligometastatic乳腺癌（OMBC）的真实发病率未知，但有报道称在IV期疾病中的比例高达20%。

从分子角度来看，oligometastatic疾病似乎具有独特的特征，影响这些肿瘤的生物学行为。不同的miRNA表达谱构成了oligometastatic表型，使疾病以更温和的方式发展。此外，转移性病灶作为播种的额外来源，与原发肿瘤一起，支持切除孤立转移灶可能对OMBC患者有益。这一策略可以限制进一步的克隆演化并破坏这种传播形式。鉴于这种临床和生物学的独特性，OMBC可能适合潜在的治愈性治疗。影像技术的进步在OMBC的早期检测中可能发挥重要作用。

转移灶数量减少与预后改善之间的正相关已被一致报道。 在不同部位/器官（包括淋巴结、肺、肝和骨）的总生存（OS）中的积极预后影响也得到了证实。 根据回顾性和前瞻性系列的数据，手术、放疗或消融（射频或冷冻疗法）是可能为OMBC患者提供长期结果的局部根除疗法之一。最安全和最可靠的方法尚未标准化，因为最终证明益处的理想需要无偏见的随机III期试验。

此外，关于OMBC的原发肿瘤的最佳管理仍需进一步讨论。本文聚焦于OMBC的两个实体，特别是初治IV期疾病在最初诊断时表现为oligometastatic和oligorecurrence，即在早期疾病治疗后复发的乳腺癌。旨在向读者提供关于根据不同器官受累管理OMBC的最新数据，并在日常临床实践中建立当前治疗范式的框架。

肝脏转移在初治IV期乳腺癌患者中占13.3%，通常与较差的生存结果相关，如果疾病不经治疗，生存期可能低至4-8个月。只有5-25%的患者最终适合进行肝脏导向治疗。

关于肝脏局部治疗方法（包括手术或消融）重要数据，研究包括了91名患者， 他们都经历了肝脏oligometastatic疾病的异时性复发，并且他们都接受了系统治疗（化疗、激素治疗和生物治疗）作为他们转移性疾病的术前和/或术后治疗。 多变量分析显示，原发肿瘤的N3阶段以及三阴性亚型是PFS和OS更差的显著预测因子，表明这些亚群可能不是局部干预的适当候选者。此外，研究还表明，术后治疗（单独或与术前系统治疗联合）与更好的OS和PFS结果相关，因此是高度选择的OMBC患者的推荐治疗策略。

MD Anderson癌症中心的一项显著研究显示， 肝脏转移切除术是一个安全的选择，并与选定OMBC患者的生存期改善相关。 关于OS，激素阳性肿瘤比激素受体阴性原发疾病有优势，这可能由更温和的生物学特性和激素治疗的管理来解释。研究还强调了术前系统治疗对患者肝切除术后结果的重要作用，手术前疾病进展与OS降低显著相关。Franzese等人的另一项回顾性研究也强调了系统治疗与肝脏局部治疗的重要性，他们建议这种组合可以在相当一部分患者中提供持久和显著的疾病控制。肿瘤生物学再次被证明是一个显著的预测因子，HER2阳性疾病与更差的生存相关，尽管使用了有效的靶向药物。

Hoffmann K等人在2010年的研究中得出结论， 肝脏手术是一个耐受性良好的治疗手段 ，术后死亡率为0%。 在5年的随访后，近一半的患者仍然存活，而62%的参与者没有肝内复发。 作为预后因素，原发诊断与肝转移之间的无病间隔低于1年和手术后阳性切除边缘都与长期生存更差相关。另一项病例匹配对照研究支持与单独医疗治疗相比，结合医疗治疗的肝脏转移切除手术。所有患者都有4个或更少的可切除肝脏病变，除了骨头外没有其他远处转移部位，手术未进行的情况下死亡风险高出3倍。

在肝脏转移被认为是不可切除的情况下， 立体定向体放射治疗（SBRT）提供了一个安全的替代方案，低发病率弥补了有效移除和治疗相关毒性之间的差距。 Scorsetti等人指出，并非所有oligometastatic患者都适合肝脏SBRT，而是那些 表现状态良好（PS：0-1），稳定，受控或肝脏外无疾病，病灶数量和大小小（数量不超过3，大小≤3厘米），与风险器官有足够的距离（>8毫米），肝功能良好（Chid Pugh A）和足够的健康肝脏体积（>1.000 cc） 。在所有其他情况下，应该非常谨慎地进行评估，同时要记住，肝脏SBRT的患者选择标准和最佳剂量分割仍在研究中，并没有明确的标准化。

近年来，非常有效的系统靶向治疗被引入，提供了显著的长期生存益处。考虑到可用证据的显著缺乏，大多数提到的研究使用的是更传统的抗肿瘤方案，设计临床试验来检查与这些新系统治疗一起提供的肝脏局部治疗在高度选择的OMBC患者中的作用，以确认或不确认局部干预的潜在益处，将是非常有趣的。

肺部是乳腺癌患者转移的非常常见部位。对于乳腺癌起源的肺部转移，活检是黄金标准，可以提供有关肿瘤生物学的有用信息，并对我们的治疗干预措施的设计做出重要贡献。手术（段切除、叶切除或肺切除）已被广泛审查作为乳腺癌肺转移的积极治疗方法。

Simpson R等人在90年代的回顾性研究中首次报告称， 孤立性肺病变的转移切除术是一个安全的程序，术后死亡率为零，可以提供高的5年生存率（62%） 。Friedel G等人进一步确立了 手术可以提供比单独系统治疗更好的长期结果，而完全切除和无病间隔（DFI）超过或等于36个月被证明是与更有利的预后显著相关的因素。 他们还建议，复发的患者也可能从再次手术中受益，这个选项应该在选定的案例中考虑。

Yoshimoto等人报告了肺转移切除术的显著益处。研究发现，接受手术的患者10年生存率显著提高到40%，而接受系统治疗的类似患者群体的10年生存率为6.5%。超过3年的DFI再次作为积极预后因素出现。

一项包括16项研究和1937名患者的综述和荟萃分析显示， 孤立性肺转移的外科切除是乳腺癌患者的一个有希望的治疗选择，提供了相对较高的5年生存率（46%）。生存不良的最强烈指标是激素受体状态阴性 （HR = 2.30）， DFI小于3年 （HR = 1.70） 以及不完全切除 （HR = 2.06）。Yhim等人的机构分析也确认了DFI和生物学肿瘤亚型的重要性，其中包括45名孤立肺转移（少于4个病变）的患者。在初次乳腺癌手术后24个月内复发的肿瘤，HER-2阳性或三阴性被证明有显著更短的PFS。肺转移切除组与仅接受系统治疗的组相比，实现了显著高的3年PFS和4年OS率（分别为55%和82.1%，而后者为3年PFS 4.5%和4年OS 31.6%）。

Scorsetti M等人发表的观察研究涉及OMBC患者，这些患者接受了立体定向体放射治疗（SBRT），剂量范围在48至75 Gy之间，连续3或4个分数， 在多学科管理的背景下进行。超过2/3的患者实现了完全反应 ，66%的参与者在2年分析时仍然存活。对生存有显著影响的因素是DFI超过12个月，激素受体状态和放射治疗后系统治疗的管理。在毒性方面，SBRT被良好耐受，没有任何3级或4级不良事件。

尽管与手术相比，关于放疗的数据有限，但它似乎是一种方便的微创技术，可以提供显著的结果，并显著改善乳腺癌患者肺转移的生活质量。

骨骼是乳腺癌转移最常见的部位，尤其是对于激素受体阳性亚型。骨转移增加了严重并发症的风险，如骨折和脊髓压迫，同时疼痛往往是难以承受的，严重影响患者的生活。

在oligometastatic疾病的治疗中， 骨骼是理想的“候选者”，可以接受有治愈意图的定向治疗。 Milano MT等人在2012年报告称，骨病变的存在与比其他转移部位低四倍的死亡风险相关。在121名个体中，39名OMBC患者接受了立体定向放射治疗（SBRT），且没有一例照射的骨病变复发。此外，同一科学团队的更新分析表明，仅骨病变与立体定向放射治疗后显著更长的5年和10年总生存期（OS）相关，而仅骨病变患者在延迟系统性疾病进展方面具有更大的“无广泛转移”优势。

Miyata等人为17名OMBC患者提供了回顾性数据，这些患者有孤立的异时性骨转移，接受了中位总剂量为50 Gy的挽救性放射治疗。这种治疗方法实现了高3年OS（93%）、PFS（51%）和局部控制率（85%），没有严重的毒性问题。David等人在一项单中心前瞻性临床试验中测试了立体定向消融体放射治疗（SABR），该试验涉及15名OMBC患者，他们有1-3个仅骨转移。参与者每个病灶接受了20 Gy的单一分数。在2年的随访中，大多数患者的远处没有进展，且没有患者在照射部位复发。

在转移性脊髓压迫的情况下，放射治疗也可以作为一种有益的解决方案。Rades D等人的回顾性研究表明，在521名不同肿瘤类型的参与者中，149名OMBC患者（少于3个椎体转移，没有其他骨骼或内脏病变）出现运动障碍，仅接受了放射治疗。其中33%的患者运动功能得到改善，且乳腺癌起源与更好的局部控制和更好的生存显著相关，为在选定的脊髓压迫和oligometastatic疾病病例中避免手术提供了理由。

Cazzato RL等人的研究中，冷冻或射频消融被应用于21名乳腺癌患者的骨转移，这些患者少于3个病灶（骨或内脏）。这一过程提供了足够的局部控制，局部PFS率为2年的71.7%。只有骨转移的大小成为一个关键因素，即当骨转移的大小超过2厘米时，局部肿瘤进展更有可能发生。

骨骼oligometastatic疾病适合放射治疗或消融技术，这可能是当前治疗选择中的有希望的选择。 然而，需要进一步的评估和详细的标准化协议来澄清主要由上述研究的回顾性质引起的模糊局面。

乳腺癌脑转移影响大约30%的转移性疾病女性。三阴性和HER2阳性亚型更有可能进展到中枢神经系统（CNS）。多年来，由于系统治疗的有效性低，脑转移通常用放疗、手术或两者结合治疗。只是最近才出现了对HER-2阳性疾病具有显著颅内活性的药物，但它们在oligometastatic环境中或与局部区域治疗结合使用时的活性尚未专门测试。

立体定向放射治疗（SRS）作为一种技术已经获得了发展，它为有限疾病患者提供了显著的局部控制和最小的毒性。Yang TJ等人的研究中，SRS被用作乳腺癌患者1-3个脑转移的初始确定性治疗，每个病灶的最大直径为4厘米。在一年分析中，只有10%的参与者出现了局部失败（SRS目标内的疾病进展）。与更差的OS相关的更强因素是活跃的颅外疾病（HR:2.7, p < 0.0001），其次是三阴性亚型（HR:2.0, p = 0.006）和存在超过一个脑病变（HR:1.6, p = 0.02）。

这些结果提示在CNS的激进治疗的患者资格选择上应该非常谨慎。其他回顾性研究也证明了 三阴性表型和进行性的颅外疾病对乳腺癌脑转移患者在接受SRS治疗后的生存有负面影响。 这提出了一个合理的问题是，这些患者是否应该在CNS接受激进治疗，以及应该考虑哪些进一步的排除标准？这是一个极具挑战性的问题，因为涉及大脑的OMBC需要对疾病的颅内和颅外范围有严格的定义。此外，需要澄清哪些CNS病变可以作为oligometastatic疾病的一部分，用治愈意图进行治疗，鉴于转移到大脑的肿瘤的侵袭性。

乳腺癌脑转移通常被排除在oligometastatic疾病的研究之外，甚至在回顾性系列中也是如此，这解释了在这方面缺乏数据。也许结合SRS与CNS中更活跃的治疗方法的新方法可以提供可持续的和临床意义上的CNS疾病控制，显著改善这些患者的临床结果。

一些科学团队将研究重点放在了超越器官特异性方法的更全面模式上。Yoo等人研究了放射治疗在OMBC患者中的作用，这些患者有5个或更少的异时性转移病灶，涉及的器官包括骨骼、肝脏、肺和淋巴结，但不包括脑。 研究发现，激素受体阳性疾病和单一骨转移是OS的独立有利预后因素。 然而，需要注意的是，这些患者中有些接受了基于乳腺癌亚型的异质性系统治疗，这可能影响了OS分析。

Cha等人研究了局部治疗与系统性内分泌治疗结合在HR阳性和HER2阴性的oligometastatic疾病患者中的效果。在这项回顾性队列研究中，49名患者中有33人接受了手术、放射治疗或射频消融。分析结果显示，接受局部干预的患者无进展生存期（PFS）显著更长，尽管中位OS没有统计学差异。

最近发表的一项多中心回顾性研究纳入了44名接受Cyberknife立体定向放射治疗的OMBC患者，这些患者的病灶主要位于骨骼，其次是肝脏和肺部。在3.4年的中位随访时间内，没有参与者在照射部位复发，PFS和OS率非常高，81%的患者在随访期结束时仍然存活。

意大利的一个多中心前瞻性II期试验研究了54名oligometastatic乳腺癌患者，这些患者接受了激进的放射治疗，包括立体定向体放射治疗（SBRT）或分次强度调制放射治疗（IMRT）治疗所有转移部位。在2年分析时，超过一半的患者（53%）活着且无疾病进展，2年OS达到了95%，并且没有观察到3级或更高的毒性。

然而，与前瞻性和回顾性研究的结果相反，随机数据非常有限且相互矛盾。NRGBR002的II/III期试验中，4个或更少的颅外转移的OMBC患者被随机分配接受标准方案系统治疗或与转移灶局部治疗（SBRT或手术）结合的治疗。结果显示，局部治疗的增加在PFS或OS方面均未能提供显著益处。

另一方面，SABR-COMET的II期随机试验的长期随机数据显示，对于oligometastatic疾病采取更激进的方法是可行的。Palma DA等人随机分配了99名患者（其中18名患有乳腺癌），这些患者有1-5个转移病灶（包括脑），接受标准护理姑息系统治疗或与立体定向消融放射治疗（SABR）结合的治疗。分析表明，接受SABR治疗的患者中位OS提高了22个月，这与5年时的绝对生存益处25%一致。尽管5级毒性的比率为4.5%，SABR通常被良好耐受。

这些试验之间的显著差异可能由多个因素解释。SABR-COMET研究包括了不同原发部位的患者，如前列腺、肺或结直肠癌，在这些患者中，关于局部导向技术的数据更加稳健和成熟。其次，重要的是要注意，许多长期生存者在发展新的转移时被提供了救助性SABR。这种超出进展的治疗可能对展示的OS益处产生了显著影响。另一个重要问题是，大多数参与者有1-2个转移，而有4-5个病灶的患者明显代表性不足。尽管存在这些担忧，SABR-COMET的结果为III期试验铺平了道路，旨在确认OS益处，并可能改变oligometastatic疾病的治疗实践。

在转移性乳腺癌中，对于原发病灶的管理仍然是一个高度未满足的需求，因为缺乏充分的证据。根据指南，对于有转移性疾病和完整原发灶的患者，应首先接受全身治疗，并考虑对需要缓解症状或出现并发症（如溃疡、出血、感染或疼痛）的患者进行局部干预（主要是手术或放射治疗）。在进行任何手术之前，一个重要的先决条件是肿瘤的完全局部清除，而所有其他疾病部位应该受到控制，并不会立即威胁生命。

几项回顾性分析报告了IV期疾病中对原发肿瘤进行局部区域治疗的生存益处，但这些研究受到显著的选择偏差影响，可能会混淆结果。为了解决这种不确定性，Badwe等人设计了一项随机对照试验，招募了350名以前未治疗的患者，将他们分配接受原发乳腺癌肿瘤（和腋窝）的局部区域治疗或不接受局部区域治疗。结果证明， 原发疾病部位的局部区域治疗并没有提供生存益处，因此这种方法不应作为常规临床实践的一部分。 另一项前瞻性注册研究得出结论，手术无论肿瘤亚型如何，都不会影响OS。这些数据表明，在临床试验之外选择患者进行局部治疗时应谨慎。

然而，Rapiti等人从一项基于人群的回顾性研究中提出的结果显示，接受原发肿瘤手术的女性乳腺癌死亡率比没有接受手术的女性降低了40%。这种生存益处仅限于那些手术切缘阴性的患者，并且对于仅有骨转移的疾病尤其明显。另一项土耳其试验纳入274名初治转移性患者，他们接受系统治疗或局部干预（手术）后接受系统治疗，报告了接受手术治疗的患者的生存益处。但这项试验受到随机化偏差的影响，接受手术的患者中有相当比例的人只有单一的骨转移，而三阴性乳腺癌或内脏转移的病例则被低估。

尽管缺乏证据， 但对于转移性乳腺癌女性，尤其是那些疾病负担有限的患者，越来越倾向于采取激进的多模式治疗方法。这些发现表明，对于某些转移性乳腺癌患者，特别是那些可以被称为“oligometastatic”的患者，原发肿瘤的手术可能有益， 这一问题值得进一步考虑。只有大型的随机试验才能可靠地得出关于这个话题的结论。

随着“oligometastatic”这一术语的出现，一个问题浮现：我们能否在转移性乳腺癌中谈论治愈，尤其是对于HER2阳性和激素受体阳性这类系统治疗能显著延长生存期的亚型？此外， 我们能否将这些非常成功的当代疗法与局部区域治疗相结合，以实现更好的长期疗效？这些问题的答案相当复杂，取决于特定因素。 大多数来自回顾性研究的先前报告得出结论，oligometastatic疾病有更好的预后，因此具有特别的临床意义。众多研究表明， 接受转移灶局部治疗的OMBC患者具有高局部控制率以及显著高的PFS和OS百分比。

Kobayashi等人基于他们的机构方法和30年的临床经验，得出结论OMBC相比于广泛性疾病有更好的长期预后，为更激进的治疗尝试提供了合理的背景。面对具有治愈潜力的oligometastatic疾病是非常具有挑战性的，需要多方面的管理方法。在治疗OMBC患者之前，需要考虑一些严重的问题。首先，迫切需要澄清oligometastatic的含义，并建立关于转移病灶的数量和大小以及涉及的器官的普遍定义。通过使用相同的语言和治疗同质人群，我们可以更有效地解释研究数据。另一个关键问题出现在oligometastatic作为新发情况出现时，或者是作为异时复发疾病的结果被诊断出来时。在这两种临床场景之间，内在生物学可能显著不同，这可能对我们的治疗过程的有效性产生严重影响。

已经确定，无病间隔（DFI）是影响oligometastatic背景下治疗的OS和PFS率的一个重要因素。更大的DFI似乎与大多数回顾性系列中更好的结果相关。由于乳腺癌是一种异质性疾病，应根据激素受体的表达和HER2基因的过表达状态个性化我们的分析。激素受体阳性、HER2阳性或三阴性乳腺癌是不同的群体。OMBC患者可能更适合以不同的方式接受治疗，无论是系统性还是局部性，考虑到特定表型的生物学和可用的治疗选择。未来的临床试验可以解决从单纯系统治疗到系统治疗与局部“激进”方法相结合的OMBC治疗范式，特别是使用非常有效的HER2导向或靶向（CDK4/6抑制剂）治疗，这些治疗已显示出显著的长期生存益处。

在有限疾病范围内寻求治愈转移性患者需要仔细规划治疗序列，多学科方法和确立的随访方法。应标准化关于放射、手术甚至消融技术的特定方案。迫切需要确定放射剂量和分割、肺或肝手术的资格标准以及准确的安全性和毒性评估。此外，还应澄清系统治疗的作用以及给药时间；在转移灶局部治疗之前、之后或同时进行。至于OMBC的早期诊断，迄今为止没有研究提供足够证据级别的影像技术，以适当地跟踪乳腺癌患者，以正确识别oligometastatic状态并及时干预。需要解决的一些问题包括：

• 1. 所有乳腺癌表型在oligometastatic疾病存在的情况下是否适合激进治疗？

• 2. 对初次治疗的反应是否是一种选择最有可能从激进治疗中受益的患者的方法，通过排除快速进展的癌症，其中激进治疗无法控制整体疾病？

• 3. 局部和系统治疗的最佳顺序是什么？

• 4. 激进治疗后系统治疗的最佳持续时间是什么？

• 5. oligometastatic疾病治疗后的最佳随访是什么？

没有足够数量患者的适当设计的临床试验的证据，很难得出关于上述问题的结论。然而，有越来越多的证据表明，鉴于乳腺癌的长期自然病史和延长疾病过程的系统治疗的发展，转移灶局部治疗在以治愈意图应用时可能极其有用。OMBC的研究正在进行中，通过记住理解和将这种独特实体的生物学转化为人类试验的速度，可以安全地预测我们在未来几年将见证的进步。