2024年9月11日，Journal of Clinical Oncology（IF:42.1）杂志在线发表了一项题为“Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Breast Cancer in the APHINITY Trial: Third Interim Overall Survival Analysis With Efficacy Update”的临床分析更新研究。这项研究在已公布主要终点结果的基础上，进一步公布了APHINITY试验的其他研究成果。研究结果发现[1]，在此次第三次期中分析中，在辅助曲妥珠单抗和化疗中添加帕妥珠单抗患者的无侵袭性疾病生存期（iDFS）有所改善，但其总生存期（OS）结果并未得到改善。
APHINITY试验：帕妥珠单抗在早期HER2阳性乳腺癌患者中的长期生存数据更新
APHINITY试验（临床识别信息：NCT01358877）先前已经证明，将帕妥珠单抗联合辅助曲妥珠单抗和化疗中，可以改善早期人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌患者的iDFS。
在此，研究者们报告了预计划的第三次期中分析结果，包括4804例意向治疗（ITT）人群患者的OS和更新的iDFS分析，随访中位时间为8.4年。帕妥珠单抗组的8年OS为92.7%，安慰剂组为92.0%（HR，0.83 [95% CI，0.68-1.02]；P = 0.078，高于显著性阈值0.006）。
在淋巴结阳性队列中，HR为0.80 [95% CI，0.63-1.00]，在淋巴结阴性队列中为0.99 [95% CI，0.64-1.55]。淋巴结阳性队列的8年iDFS更新结果显示，帕妥珠单抗的绝对改善为4.9%（86.1% vs 81.2%；HR，0.72 [95% CI，0.60-0.87]）。在淋巴结阴性队列中，无需添加帕妥珠单抗即可获得良好效果（安慰剂组的8年iDFS和OS分别为93.3%和96.4%）。iDFS的获益在激素受体（HR）阳性（HR，0.75 [95% CI，0.61-0.92]）队列中可见。尽管总体iDFS有所改善，但在此次第三次期中分析中发现，添加帕妥珠单抗并未改善OS的结果。
讨论：早期HER2阳性乳腺癌患者治疗新标准-曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗
在早期HER2阳性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗已成为新辅助治疗和辅助治疗的标准治疗方案，这一结论是基于NeoSphere[2]和APHINITY临床试验[3]的研究结果。
NeoSphere试验是一项针对早期HER2阳性乳腺癌患者的国际多中心、随机化、开放标签的Ⅱ期研究。该研究旨在评估帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗药物多西他赛用于新辅助治疗的疗效和安全性。研究结果显示，与单独使用曲妥珠单抗和多西他赛的患者相比，接受帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者，其病理完全缓解（pCR）率显著提高。帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗组的pCR率达到了45.8%，而单独使用曲妥珠单抗和多西他赛治疗组的pCR率为29%。此外，该试验还发现达到pCR的患者，其5年无病生存期（DFS）和无进展生存期（PFS）更高，这进一步证实了pCR与改善长期疗效之间的联系。且该治疗方案的安全性与之前的研究结果一致，并未发现新的安全性问题。这些积极的研究结果支持了帕妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗中的潜在价值，并为后续的Ⅲ期研究提供了科学依据[2]。
APHINITY试验是一项针对早期HER2阳性乳腺癌患者的全球性、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究。这项研究旨在评估帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和化疗联合作为辅助治疗的效果和安全性。研究结果显示，对于淋巴结阳性的患者，添加帕妥珠单抗可以显著改善iDFS。在淋巴结阳性患者中，帕妥珠单抗组的远处复发（DR）率较低，与安慰剂组相比，复发或死亡风险降低了28%。对于淋巴结阴性的患者，添加帕妥珠单抗并没有带来显著的获益，这部分患者的6年无事件率在帕妥珠单抗组和安慰剂组之间没有显著差异。此外，无论HR状态如何，帕妥珠单抗的添加都可以改善患者的iDFS，但OS分析并未显示出帕妥珠单抗对于死亡率的显著影响。总体而言，帕妥珠单抗对淋巴结阳性患者有益，但对淋巴结阴性患者益处不明显[3]。
作为辅助试验的重要终点，更新的iDFS分析显示，帕妥珠单抗在淋巴结阳性患者中带来显著长期益处，尤其是HR阳性亚组。此结果强调了在早期HER2阳性乳腺癌试验中进行10年或更长时间随访的必要性，以避免忽视临床上有意义的效果[4]。在APHINITY试验中，淋巴结阴性患者即使在不添加帕妥珠单抗的情况下也有良好的结局。这些患者的复发风险相对较低，随着年龄增长，因其他原因导致的死亡风险在长期随访中有所上升[5]。
总之，APHINITY试验在早期HER2阳性乳腺癌患者中显示，帕妥珠单抗显著改善了iDFS，特别是在淋巴结阳性患者中，尽管OS未达显著差异。根据现有数据，未发现相关的晚期心脏毒性，APHINITY治疗方案仍然是这些患者合理且安全的治疗推荐。
1.Loibl S, Jassem J, Sonnenblick A, et al. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer in the APHINITY Trial: Third Interim Overall Survival Analysis With Efficacy Update. J Clin Oncol. Published online September 11, 2024. doi:10.1200/JCO.23.02505
2.Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al: 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer(NeoSphere): A multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol 17:791-800, 2016
3.Piccart M, Procter M, Fumagalli D, et al: Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer in the APHINITY trial: 6 years’ follow-up. J Clin Oncol 39:1448-1457, 2021
4.Pan H, Gray R, Braybrooke J, et al: 20-year risks of breast-cancer recurrence after stopping endocrine therapy at 5 years. N Engl J Med 377:1836-1846, 2017
5.Tolaney SM, Tarantino P, Graham N, et al: Adjuvant paclitaxel and trastuzumab for node-negative, HER2-positive breast cancer: Final 10-year analysis of the open-label, single-arm, phase 2 APT trial. Lancet Oncol 24:273-285, 2023
排版编辑：肿瘤资讯-Jenny
