2024年10月18日，The Journal of the National Cancer Institute杂志在线发表了文章《Validation of a breast cancer assay for radiotherapy omission: an individual participant data meta-analysis》，该文章主要报告了POLAR（Profile for the Omission of Local Adjuvant Radiotherapy）这一分子分类器的验证工作。 POLAR是一个16基因的分子标志物，旨在识别那些在不接受放疗情况下局部复发风险低的乳腺癌患者。 通过对三个随机试验中的623例淋巴结阴性、ER+、HER2-早期乳腺癌患者的个体数据进行元分析，研究发现 POLAR不仅能预测局部复发风险，还能预测患者从放疗中的获益 。研究表明，对于POLAR评分低的患者，放疗并未显示出额外的益处，而对于POLAR评分高的患者，放疗显著降低了局部复发率。这项研究为乳腺癌患者提供了更为精准的治疗决策工具，有助于优化放疗的使用，并可能减少不必要的治疗及其相关副作用。
研究背景
乳腺癌是全球女性中最常见的癌症，其治疗方式包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗等。在早期乳腺癌的治疗中，保乳手术后辅助放疗的应用显著降低了局部复发率，但并非所有患者都能从放疗中获益。因此，如何精确识别那些可以从放疗中获益的患者，成为了临床研究的重要课题。
既往研究已经表明， 辅助放疗能够降低局部复发率，提高生存率，但其对所有患者并非均益。例如，老年患者（≥70岁）和某些低风险特征的乳腺癌患者，即使不进行放疗，其局部复发率也相对较低。 此外，标准的临床和病理变量并不足以识别那些长期随访中局部复发风险足够低，以至于放疗无法提供额外的肿瘤控制益处的患者。
为了解决这一问题，研究者们开发了多种基因表达谱，以期通过分子分型来预测患者对放疗的反应。然而，这些尝试的结果并不一致，且往往缺乏针对乳腺癌的特异性。理想的生物标志物不仅应能识别在无放疗情况下局部复发风险低的癌症（预后），还应能识别放疗无法显著降低风险的癌症（预测）。
POLAR（Profile for the Omission of Local Adjuvant Radiotherapy）是一种16基因分子标志物，旨在识别低风险癌症，其中放疗不会进一步降低复发率。 本研究通过个体参与者数据（IPD）元分析，验证了POLAR在三个随机试验中的623例患者中的有效性，这些患者均为淋巴结阴性、雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的早期乳腺癌患者。
研究方法概况
随机试验选择
本研究纳入了三个随机对照试验（RCTs）：苏格兰保守治疗试验、SweBCG91-RT试验和Princess Margaret RT试验。这些试验的患者均在保乳手术后随机分配到接受或不接受全乳放疗。
POLAR的开发
POLAR的开发基于SweBCG91-RT试验中的764名参与者的肿瘤样本。通过基因表达分析，筛选出与局部复发风险（LRR）高度相关的基因，并进一步通过基因集富集分析（GSEA）和弹性网回归模型，最终确定了一个包含16个基因的模型。
个体参与者数据元分析
本研究将三个RCTs中淋巴结阴性、ER+、HER2-肿瘤的患者的数据合并，以验证POLAR是否能预测放疗的益处。主要终点是局部复发时间，次要终点包括POLAR作为LRR的预后因素，以及在POLAR低风险和高风险患者中放疗的不同效果。
统计分析
使用Cox比例风险回归模型分析数据，包括标准化的POLAR评分、治疗（放疗与无放疗）以及评分与治疗的交互作用。同时，使用竞争风险方法计算LRR的累积发生率，并进行单变量和多变量Cox比例风险回归模型分析，以评估连续POLAR评分与LRR的关联。
研究结果
POLAR评分与局部复发风险
在623例患者中，194例（31%）被归类为POLAR低风险组，其余429例为高风险组。在未接受放疗的患者中， POLAR高风险肿瘤患者的10年LRR累积发生率为20%，而低风险组为5%。POLAR高风险患者从放疗中获益显著 （HR=0.37，p<0.001）， 而低风险患者则未显示出放疗的益处 （HR=0.92，p=0.832）。POLAR评分与放疗之间的交互作用在统计上显著（p=0.022）。
表1. 个体参与者数据元分析中试验特征及患者人口统计学和临床特征（n=623）。
表2. 在未接受放疗组中，单变量和多变量Cox比例风险模型对局部区域复发时间的影响（n=309）。
图1.POLAR低风险和高风险患者在有无放疗情况下10年内LRR的累积发生率。 POLAR低风险组在无放疗情况下的10年LRR为5%，而有放疗情况下为7%（HR=0.92，p=0.832）。POLAR高风险组在无放疗情况下的10年LRR为20%，而有放疗情况下为7%（HR=0.37，p<0.001）。
讨论
本研究是首个在三个随机放疗试验中验证的分子分类器（POLAR），它不仅能够预测放疗的益处，还能够预后局部复发风险。POLAR的开发和验证基于个体肿瘤的分子特征，为ER阳性、HER2阴性、淋巴结阴性的早期乳腺癌患者提供了更为精准的治疗决策。
POLAR的临床意义
POLAR的应用可能改变临床实践，特别是在选择是否对老年患者或低风险患者进行放疗时。通过POLAR评分，医生可以更精确地识别那些可能从放疗中获益的患者，从而避免对那些不太可能受益的患者进行不必要的治疗。
POLAR与现有治疗指南
POLAR的结果支持现有的治疗指南，即对于年龄≥70岁的患者，如果肿瘤特征为低风险，可以考虑省略放疗。此外，POLAR的应用可能进一步减少接受放疗的患者数量，从而减轻患者的经济负担和治疗相关的副作用。
POLAR的局限性与未来方向
尽管POLAR在本研究中显示出了预测放疗益处的潜力，但其在不同种族和民族群体中的适用性仍需进一步验证。此外，POLAR的开发是基于未接受系统治疗的患者群体，因此其在现代接受辅助内分泌治疗的患者中的普适性仍有待进一步研究。
总的来说，POLAR的研究结果为乳腺癌的个体化治疗提供了新的视角，强调了深入理解肿瘤生物学和治疗反应之间相互作用的重要性。随着更多前瞻性研究的进行，POLAR有望成为临床上指导放疗决策的重要工具。
