【834】2024 SIBCS | 徐兵河院士：乳腺癌ADC现状和展望

免疫学之父Paul Ehrlich在100多年前提出了“Magic Bullet”概念，即通过靶向递送将毒性药物送达微生物和肿瘤细胞。经过多年的发展，目前已有多个ADC药物上市，成为肿瘤治疗领域的热点。ADC药物的发展经历了多代更迭，趋势是抗体的免疫原性降低、功能性增多；连接子的稳定性提高、特性更好、载药量更高；有效载荷的细胞毒效率增强，并出现旁观者效应。

目前，有267个ADC药物处于研发阶段，针对100多个靶点，85%的ADC药物研发针对实体肿瘤，乳腺癌和肺癌最常见。全球已有15款ADC药物获批上市，其中3款用于乳腺癌治疗，包括我们熟知的恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、德曲妥珠单抗（T-DXd）等。

HER2靶点

HER2是乳腺癌治疗的重要靶点，首个获批的ADC药物是T-DM1，用于治疗HER2阳性乳腺癌。EMILIA研究表明，T-DM1在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）上均优于拉帕替尼联合卡培他滨。

HER2CLIMB-02研究表明，T-DM1联合图卡替尼能显著改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的PFS，而OS数据尚待进一步观察。

Katherine研究表明，T-DM1作为新辅助治疗后未达到病理完全缓解（pCR）的HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗，与曲妥珠单抗相比，显著提高了无浸润性疾病生存期（iDFS），降低了疾病复发和死亡风险。

新一代ADC药物T-DXd，与T-DM1连接的毒素类型不同。T-DXd携带的是一种拓扑异构酶I抑制剂，T-DM1连接的是抗微管药物。在Ⅲ期DESTINY-Breast03临床研究中，T-DXd成为了全球首个在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中，相比T-DM1展现出显著疗效优势的药物。研究显示，对于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗后进展的HER2阳性乳腺癌患者，T-DXd在PFS和OS上均优于T-DM1，确立了其在该治疗领域的新标准地位。

HER2阳性乳腺癌患者中，约30%-35%会发生脑转移，中位生存期为1-1.5年。传统标准治疗为放疗，但多数患者会复发。DESTINY-Breast12临床试验显示，T-DXd治疗HER2阳性乳腺癌脑转移患者，中位PFS达17.3个月，证实了其对脑转移的良好疗效。

在ADC药物后线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的研究中，客观缓解率（ORR）和PFS是衡量疗效的关键指标。目前，ADC药物在HER2阳性乳腺癌后线治疗的研究表明，ORR范围在42%到70%，PFS从6个月到近20个月不等。这表明不同临床试验的结果存在差异，可能与选择的患者人群有关。

国内的ADC药物研究，如ARX788和A166，也显示出积极的结果。ARX788的临床试验在国内85个中心进行，针对曾接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗后失败的患者。试验结果显示，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，ARX788组的PFS从8.25个月提高到11.33个月，具有统计学上的显著性差异。A166的Ⅲ期临床试验也已经完成，同样显示出与对照组相比PFS的延长，具体数据尚未公布。

徐兵河院士团队最近开展的一项针对HER2阳性乳腺癌患者伴有肝转移情况的Ⅲ期临床研究，研究药物为维迪西妥单抗。该研究显示，与标准治疗方案相比，维迪西妥单抗能够显著提高患者的PFS，其中研究组的PFS为11.33个月，而对照组为8.25个月，具有统计学上的显著性差异。这一结果已经在相关网站上公示，并正在准备递交上市申请。

T-DXd在HER2低表达乳腺癌患者中也显示出潜在的治疗效果。徐兵河院士团队的DB04研究表明，T-DXd在HR阳性HER2低表达乳腺癌患者中显示出良好的疗效，尤其是在经历内分泌耐药后，显著延长了PFS。胡夕春教授团队的DB06研究表明， T-DXd在HER2低表达或超低表达的HR阳性转移性乳腺癌患者中显著改善了PFS，显示出其作为治疗选择的潜力。

TROP2靶点

人滋养层细胞表面抗原2（TROP2）在多种恶性肿瘤中高表达，尤其在三阴性乳腺癌（TNBC）中的表达率高达95%，在HR阳性HER2阴性乳腺癌中的表达率也超过80%。TROP2的高表达与不良预后相关，使其成为乳腺癌治疗的有吸引力的靶点。

戈沙妥珠单抗（SG）作为全球首个获批的靶向TROP2的ADC药物，在治疗晚期TNBC患者中显示出显著的疗效。TROPICS-02研究和中国EVER-132-002研究显示，SG治疗HR阳性HER2阴性晚期内分泌耐药患者，中位PFS达4.3-5.5个月。ASCENT及中国桥接研究显示，与化疗相比，SG治疗晚期TNBC的PFS约5.6个月，显著改善了患者的中位PFS和OS。

Dato-DXd是一种靶向TROP2的ADC药物，其Ⅲ期TROPION-Breast01研究显示，在既往接受过内分泌治疗的HR阳性HER2阴性乳腺癌患者中，接受Dato-DXd治疗后中位PFS达6.9个月，显著延长了中位PFS，并降低了疾病进展或死亡的风险。

SKB264是国内首个TROP2 ADC药物，由四川科伦博泰研发。在晚期TNBC的Ⅲ期临床OptiTROP-Breast01研究中，SKB264取得了6.7个月的中位PFS和45.4%的ORR，显示出显著的疗效。

TROP2 ADC药物在乳腺癌治疗领域展现出巨大的潜力，未来可能会有更多的TROP2 ADC药物进入临床研究，为乳腺癌患者提供更多的治疗选择 。

其他靶点

在乳腺癌治疗领域，针对其他靶点的ADC药物研究正在积极进行中。目前，除了HER2靶点和TROP2靶点外，LIV1、Nectin-4、CD166、HER3、ROR1/2、B7-H3/4等靶点的药物也在临床研究阶段。这些新型ADC药物针对不同的靶点，采用不同的载药机制，正在进行多项临床试验，涵盖了多种治疗方式，包括单药治疗和联合治疗。这些研究有望为乳腺癌患者提供更多的治疗选择，推动乳腺癌治疗的进展。

ADC药物的不良反应受多种因素影响，包括抗体、连接子和载药。这些因素决定了ADC药物的不良反应特性。在关注ADC药物时，应重视其作用机制、连接子的化学性质以及偶联位点的选择，因为这些是影响ADC药物不良反应的重要因素。

ADC药物的总体安全性较好，但一旦出现不良反应，应及时进行预防或对症处理，并调整治疗方案。及早的预防、监测和处理，以及多学科的管理，对于管理ADC药物的不良反应至关重要，尤其是针对可能出现的严重不良反应，如间质性肺炎和心脏毒性，需要多学科的综合管理。

乳腺癌ADC药物的新型靶点开发，如HER3、Nectin-4、B7-H4等，及微管、拓朴异构酶等Payload的药物研究，应更注重新型靶点开发、药物结构精准升级和联合治疗方案探索。

ADC药物研发正通过新理念和技术进行结构优化，包括双特异性抗体ADC和双载药ADC。目前，这些新型ADC药物还处于早期研发阶段，期望国内企业能在此领域取得突破。

ADC药物的联合治疗策略，包括与TKI类药物、免疫治疗和其他靶向药物的联合。T-DM1联合图卡替尼已成为HER2阳性乳腺癌二线治疗的标准。同时，也有HER2 ADC联合免疫治疗的研究正在进行，主要集中在PD-L1阳性患者。

TROP2 ADC的联合治疗策略正在探索中，包括与免疫治疗的联合。TB05临床试验评估了TROP2 ADC联合免疫治疗与其他治疗方案的疗效。目前，针对TROP2 ADC的耐药机制研究较少，但已有综述发表，探讨了耐药性和未来研究方向。

未来的乳腺癌治疗展望包括单药和联合治疗策略，以期在新辅助和辅助治疗中使更多患者获益。目前正在进行的DB11和TB04等临床试验，以及国内外对TROP2 ADC(SKB264)和HER2 ADC(1811)的研究，都在探索新的治疗方案。

ADC药物在乳腺癌治疗中面临未解决的问题，如生物标志物检测、最佳治疗顺序和耐药性。特别是耐药机制，如抗原表达变化、内化障碍等，需进一步研究。未来的研究将聚焦于克服耐药，优化ADC结构，并探索与免疫治疗等的联合应用。