2024年10月23日，《Journal of Clinical Oncology》杂志在线发表了文章《Adjuvant Docetaxel and Cyclophosphamide With or Without Epirubicin for Early Breast Cancer: Final Analysis of the Randomized DBCG 07-READ Trial》。该研究为DBCG 07-READ试验的最终分析，报道早期TOP2A正常乳腺癌患者接受辅助紫杉类药物治疗的长期随访数据。研究比较了表柔比星和环磷酰胺后继多西他赛（EC-D）与多西他赛和环磷酰胺（DC）两方案的疗效和安全性，结果显示EC-D方案能显著改善患者的远端无病生存期（DDFS）和无病生存期（DFS），但与心力衰竭风险的增加相关。 研究未发现EC-D方案对总生存期（OS）有显著影响，同时第二原发癌的风险也未增加。接受EC-D治疗的患者心衰风险是DC组的两倍，但心衰的总体风险仍然较低。研究得出结论，对于TOP2A正常的早期乳腺癌患者，EC-D方案能降低复发风险，但并未增加心衰导致的死亡风险。
化疗时代的精准在各个药物作用机制的关键基因的表达上做了研究，但现在临床应该不会再评估TOP2A类似的指标了。可能是化疗时代的最后一滴精准治疗的眼泪。面对一个疾病影响因素太多了，只能抓大放小。在“去化疗”的大潮下，各个亚型的患者有太多的选择，而没有选择的患者， TOP2A类似的指标即使可能显示不一定获益（请注意这句话里的多重不确定）但因为没有选择，这还是一种选择。
研究背景
乳腺癌是全球女性中最常见的癌症，其治疗策略在过去几十年中取得了显著进展。辅助治疗阶段的蒽环类和紫杉醇类方案是标准治疗。然而，并非所有患者都能从蒽环类药物中获益，特别是那些TOP2A基因表达正常的患者。 TOP2A编码的DNA拓扑异构酶IIα是蒽环类药物的直接靶点，该酶在DNA复制过程中解决DNA的拓扑约束问题。 研究表明，TOP2A基因的扩增与从蒽环类药物中获得的额外益处有关，而TOP2A基因的缺失则与此关系不大。
DBCG 07-READ试验是由丹麦乳腺癌组（DBCG）进行的一项随机对照试验，旨在评估 早期TOP2A正常乳腺癌患者中，不含蒽环类药物的治疗方案（多西他赛和环磷酰胺，DC）与含蒽环类药物的治疗方案（表柔比星和环磷酰胺后继多西他赛，EC-D）的疗效和安全性。 在2017年的初步分析中，在TOP2A正常乳腺癌患者中，辅助蒽环类药物并未在无病生存（DFS）、远处无病生存（DDFS）或总生存（OS）方面带来总体益处。 然而，由于乳腺癌治疗的复杂性和个体差异，对于特定亚组患者，蒽环类药物可能仍有其价值。因此，本研究的最终分析旨在提供更长期（10年）的随访数据，以评估治疗方案的长期效果和晚期毒性。
研究方法
设计和程序
DBCG 07-READ试验的设计和TOP2A检测的详细信息已在先前的研究中报告。该试验是一项随机、开放标签的III期研究，旨在比较EC-D和DC在TOP2A正常淋巴结阳性或高风险淋巴结阴性乳腺癌患者中的疗效。研究的临床随访持续至10年评估或首次事件发生，并通过与丹麦中央人口登记处的链接获得生存状态。
患者和治疗
研究纳入了2012年6月至2012年12月间，共有2012名TOP2A正常肿瘤的患者随机分配至EC-D组（n=1001）或DC组（n=1011）。患者的基线特征在表1中详细列出。
EC-D组患者接受三个周期的表柔比星（90 mg/m²）和环磷酰胺（600 mg/m²），随后接受三个周期的多西他赛（100 mg/m²）。DC组患者接受六个周期的多西他赛（75 mg/m²）和环磷酰胺（600 mg/m²）。
结果评估
主要评估的结果是DDFS、DFS和OS。DDFS定义为从随机分配到远处复发、任何原因死亡或第二非乳腺癌的时间。DFS定义为从随机分配到任何首次事件的时间。OS定义为从随机分配到任何原因死亡的时间。
统计分析
使用Kaplan-Meier方法和log-rank测试对OS和DFS进行未调整分析。使用Cox比例风险回归模型估计未调整的风险比（HR）。使用Fine-Gray亚分布风险模型分析DDFS。使用竞争风险分析和Fine-Gray亚分布风险模型进行心衰评估。
研究结果
研究共纳入2012名患者，其中1001名被分配到EC-D组，1011名被分配到DC组。两组基线特征均衡。
远处无病生存（DDFS）
在10年的中位潜在随访期间，EC-D组有170（17%）患者，DC组有204（20%）患者经历了DDFS事件。
EC-D组与DC组的DDFS风险比（HR）分别为：未调整HR：0.82（95% CI, 0.67至1.00；P=0.048）
调整后HR：0.79（95% CI, 0.64至0.98；P=0.03）
无病生存（DFS）
在467个DFS事件后，两组的DFS风险比分别为：未调整HR：0.85（95% CI, 0.71至1.02；P=0.08）, 调整后HR： 0.83（95% CI, 0.69至0.99； P=0.04）
总生存（OS）
两组的死亡率没有统计学差异 ：未调整HR：0.92（95% CI, 0.73至1.15；P=0.45）。 调整后HR：0.88（95% CI, 0.70至1.10；P=0.25）
探索性亚组分析
探索性亚组分析显示，DDFS和DFS的治疗效应在不同亚组间相似，但TOP2A/CEN17比率<1.5的患者中EC-D方案更有益。
安全性和心脏风险
心衰在EC-D组的发生率（2.1%）高于DC组（1.1%），未调整HR为2.12（95% CI, 1.03至4.35；P=0.04）。
肥胖和高胆固醇与心衰风险增加有关。
第二非乳腺癌
第二非乳腺癌在两组中的发生率分别为EC-D组6.8%和DC组6.7%，两组间无显著差异。
以上结果表明，在TOP2A正常早期乳腺癌患者中，EC-D方案相比DC方案在DDFS和DFS上有所改善，但对OS无显著影响。 同时，EC-D方案增加了心衰风险，但并未增加心衰导致的死亡风险。这些发现对于指导临床治疗决策具有重要意义。
讨论
DBCG 07-READ试验的最终分析表明，与六周期的DC相比，EC-D显著改善了DDFS，并且在调整分析中表明改善了DFS。在预先定义的亚组分析中，EC-D在TOP2A/CEN17比率<1.5的患者中与显著降低DDFS和DFS相关，与比率≥1.5的患者相比。这一结果与比利时小型研究的预期相反。 在TOP2A扩增的肿瘤患者中，已经证明了从蒽环类药物中获益，而与缺失的关联不太清楚。在最近的EBCTCG荟萃分析中，READ和其他七个试验的5年结果没有检测到序贯蒽环类和紫杉醇与DC相比在复发风险上显著降低。 相反，当紫杉醇的累积剂量与DC中相同，分析显示了同时使用多西他赛和蒽环类药物的明显益处。
在EC-D治疗的患者中，心力衰竭的风险显著增加。在DBCG 89D试验中也报告了类似的心力衰竭风险增加。 重要的风险因素是肥胖和高胆固醇血症。 第二原发浸润性癌症的风险没有因EC-D而增加。
总之，与DC相比，EC-D降低了TOP2A正常早期乳腺癌患者乳腺癌复发的风险。在10年后，EC-D的心力衰竭绝对风险增加了1个百分点，但没有增加心力衰竭的死亡率。
在这项研究中，研究者对早期TOP2A正常乳腺癌患者进行了10年的随访，以评估辅助紫杉类药物在这类患者中的疗效和安全性。 研究结果表明，与单独使用多西他赛和环磷酰胺（DC）相比，使用表柔比星和环磷酰胺后继多西他赛（EC-D）可以显著改善远端无病生存期（DDFS）和无病生存期（DFS），但对总生存期（OS）无显著影响。 此外，研究还发现，EC-D治疗与心力衰竭（HF）风险的显著增加相关，但这种增加并未导致心力衰竭死亡率的增加。
总体而言，这项研究为早期TOP2A正常乳腺癌患者的治疗提供了重要的证据，表明EC-D方案在改善生存期方面优于DC方案，但同时也带来了心力衰竭风险的增加。这些发现对于临床医生在制定治疗决策时权衡疗效和安全性具有重要的指导意义。
