【849】2024 SIBCS | 邵志敏教授：中国乳腺癌重要基础转化研究

筛选标准为发表于2023.10.1-2024.9.30期间，第一单位和通讯作者单位均为中国单位的相关研究，通过Pubmed共筛查到107篇高影响力的论文。

复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授和江一舟教授团队在2023年发表于Nature Genetics的研究中，为了系统性解析腔面型乳腺癌异质性，进而制订分型精准治疗策略，通过分析579例肿瘤组织和血液标本，绘制大规模腔面型乳腺癌队列多组学图谱。基于分子特征，发现腔面型乳腺癌可分为4种亚型（SNF1-4），并且结合人工智能模型和数字病理图像，可以快速准确鉴别SNF分型并提出精准治疗策略。

中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授和姚燕丹教授团队在2023年发表于Science Advances的研究中，发现IncRNA EILA高表达与腔面型乳腺癌预后不良相关，EILA通过抑制cyclin E1泛素化降解，介导CDK4/6抑制剂耐药。EILA有望成为预测CDK4/6抑制剂疗效的生物标志物和逆转耐药的靶点。

中山大学附属肿瘤医院邓蓉教授团队在2024年发表于Advanced Science的研究中，探索了肿瘤微环境诱导内分泌治疗抵抗的分子机制，发现肿瘤细胞下调cGAS-STING通路，介导免疫抑制微环境；cGAS-STING失活与AKT激酶超活化形成正反馈环路促进肿瘤增殖，并介导内分泌治疗抵抗。表明STING激动剂联合AKT抑制剂可以逆转内分泌治疗耐药，有望改善腔面型乳腺癌内分泌治疗耐药的窘境。

天津医科大学肿瘤医院于津浦教授团队在2023发表于Clinical and Translational Medicine的研究中，发现PIK3CA突变通过花生四烯酸途径招募髓源性抑制细胞（MDSC），塑造免疫抑制微环境，影响腔面型乳腺癌。靶向PIK3CA通路可增敏抗PD-1免疫治疗，有望成为晚期难治性腔面型乳腺癌的治疗新策略。

腔面型乳腺癌精准治疗的目前研究趋势包括，鉴定腔面型乳腺癌异质性并提出靶向治疗策略、提出内分泌治疗和CDK4/6抑制剂的耐药机制和逆转新策略以及探索如何增敏腔面型乳腺癌的免疫治疗疗效等。

中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士和王佳玉教授团队在2023发表于Signal Transduction and Targeted Therapy的研究中，基于29例临床试验患者的外周血ctDNA，探索了预测疗效的基因组生物标志物。研究结果表明体细胞等位基因突变率与血液肿瘤突变负荷可以有效预测联合治疗疗效。

复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、狄根红教授和江一舟教授团队在2024年发表于Science Translational Medicine的研究中，发现基底样免疫抑制型（BLIS）高危亚型鸟苷二磷酸甘露糖（GDP-M）含量低，PARP抑制剂耐药；GDP-M通过介导BRCA2泛素化降解促进同源重组修复缺陷。GDP-M有望逆转PARP抑制剂耐药，优化BLIS高危亚型的精准治疗策略。

复旦大学附属肿瘤医院余科达教授团队在2024年发表于Cell Reports Medicine的研究中，发现EMSY是三阴性乳腺癌（TNBC）肿瘤干细胞（CSC）的标志物，EMSY的高表达与预后不良相关；EMSY通过蛋氨酸代谢影响组蛋白修饰，进而促进CSC的自我更新和肿瘤发生。蛋氨酸剥夺饮食可以通过清除CSC抑制肿瘤进展，是TNBC的潜在治疗新策略。

复旦大学附属肿瘤医院柳素玲教授团队在2024年发表于Cancer Research的研究中，发现IL1R2通过介导巨噬细胞极化，调控巨噬细胞和肿瘤细胞上PD-L1的表达，进而导致CD8+T细胞耗竭。IL1R2中和抗体可以增敏免疫治疗疗效，有望成为TNBC的治疗新策略。

中山大学中山医学院赵蔚教授和广州市妇女儿童医疗中心李杰教授团队在2024年发表于Nature Cancer的研究中，发现磷酸化的组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）在细胞核中形成液-液相分离结构，该相分离结构通过诱导染色质结构异常介导肿瘤生长。表明磷酸化HDAC6抑制剂可以干扰相分离结构，抑制TNBC的进展。

中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授和复旦大学附属肿瘤医院周祥教授团队在2023年发表于Oncogene的研究中，发现KLHL29通过泛素化途径破坏DDX3X蛋白的稳定性，导致肿瘤细胞周期阻滞。针对KLHL29低表达的TNBC，DDX3X抑制剂联合铂类化疗是潜在的治疗新策略。

山东大学齐鲁医院杨其峰教授团队在2024年发表于Oncogene的研究中，发现COL5A1通过诱导巨噬细胞极化、分泌TGFβ诱导肿瘤进展和化疗耐药。COL5A1或可以作为预测TNBC化疗耐药的生物标志物。

TNBC免疫治疗和新靶点挖掘的研究趋势包括，鉴定关键生物标志物，锁定免疫治疗合适人群、探究免疫治疗抵抗机制，提出增敏新策略以及鉴定新靶点，提出TNBC治疗新策略等。

中山大学孙逸仙纪念医院苏士成教授和陆艺文教授团队在2024年发表于Cancer Cell的研究中，通过建立接受抗PD-L1单抗、抗人表皮生长因子受体2（HER2）与化疗治疗的前瞻性治疗多组学队列，发现耐药肿瘤中高表达大脑富含的N-乙酰转移酶8样（NAT8L）及其代谢物N-乙酰天冬氨酸（NAA），并且在肿瘤细胞模拟的中枢神经系统抗炎机制中，通过NAA破坏免疫突触的形成，介导免疫逃逸。NAT8L是增强HER2阳性乳腺癌免疫治疗疗效的潜在靶点。

昆明医科大学陈策实教授和清华大学饶燏教授团队在2024年发表于Cancer letters的研究中，发现PI3K-PROTAC能够有效降解PI3K-p110α，抑制肿瘤增殖，恢复肿瘤对拉帕替尼的敏感性。通过PROTAC技术降解PIK3CA，可以增敏拉帕替尼治疗HER2阳性乳腺癌的疗效。

南京医科大学殷咏梅教授团队在2024年发表于Advanced Science的研究中，发现抗HER2治疗继发性耐药常伴随脂质代谢重编程，而脂质代谢重编程与关键基因启动子区域的组蛋白修饰以及启动子-增强子相互作用有关。表明通过靶向相应代谢途径和表观遗传调控机制，有望克服抗HER2靶向治疗的继发性耐药。

四川大学华西医院罗婷教授和敬静教授团队在2023年发表于Signal Transduction and Targeted Therepy的研究中，发现白杨素联合吡咯替尼通过增强内质网应激诱导的自噬作用，协同杀伤HER2阳性肿瘤细胞。白杨素联合吡咯替尼有望成为HER2阳性乳腺癌的靶向新策略。

抗HER2耐药与治疗新策略的研究趋势包括，寻找逆转抗HER2治疗耐药新策略、新技术助力HER2阳性乳腺癌精准治疗以及联合用药策略及其抗肿瘤机制探索。

中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫教授和苏士成教授团队在2024年发表于Nature的研究中，发现circFAM53B及其编码肽与人类白细胞抗原（HLA）分子亲和力强，其高表达与免疫激活和预后更佳相关，其组成的疫苗能够增强肿瘤抗原特异性细胞毒T细胞浸润，抑制肿瘤进展。肿瘤特异性环状RNA（circRNA）的疫苗有望成为有效的肿瘤治疗新策略。

复旦大学附属肿瘤医院王红霞教授团队在2024年发表于Science Translational Medicine的研究中，发现衰老样TSPAN8+SIRT6lowCAF通过SASP增强肿瘤细胞干性，促进化疗耐药。靶向TSPAN8和SIRT6可以逆转TSPAN8+SIRT6lowCAF所致的化疗耐药。

江苏省人民医院周文斌教授和王水教授团队在2024年发表于Nature Communications的研究中，微波消融后，CD8+T细胞代谢重塑并产生不同分化命运，并且抑制糖酵解联合微波消融可以诱导T细胞发挥长期抗肿瘤作用。研究结果表明糖酵解抑制剂可以降低微波消融后的乳腺癌复发风险。

西湖大学蔡尚教授团队在2024年发表于Nature Communications的研究中，发现干细胞因子Bcl11b是调控衰老程序的关键因子，它的缺失会加速乳腺衰老，并提高肿瘤形成的概率。TPCA-1可以逆转Bcl11b缺失所介导的衰老特征，降低乳腺癌的发生风险。

重庆医科大学附属第一医院任国胜教授和李洪忠教授团队在2024年发表于Cancer Letters的研究中，发现USP26通过去泛素化途径增加Bcl2相关永生基因3（BAG3）蛋白的稳定性，促进乳腺癌细胞的增殖和侵袭，并且筛选到一种可靶向USP26的小分子化合物，可以显著抑制乳腺癌细胞的增殖与转移，去泛素化酶USP26是乳腺癌治疗的潜在靶点。

大连医科大学附属第二医院李曼教授、汪洋教授和张文静教授团队在2024年发表于Cancer Letters的研究中，发现RNA结合蛋白RBM45在乳腺癌中上调，与预后不良相关，并且RBM45可以通过抑制Ⅰ型干扰素信号介导乳腺癌的进展，有望成为乳腺癌治疗的靶点。

北京大学人民医院王殊教授、梅西大学刘博教授和澳门科技大学张康教授团队在2024年发表于Science Bulletin的研究中，通过结合129例患者的动态全场光学相干断层扫描（D-FFOCT）图像与深度学习算法，建立了术中快速诊断模型与工作流程。该人工智能模型能准确区分不同病理类型、评估保乳手术切缘，有望应用于乳腺癌术中的快速诊断。

复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、上海市生物医药技术研究院黄薇教授和复旦大学人类表型组研究院郑媛婷教授团队在2024年发表于Nature Cancer的研究中，通过构建目前最大规模的中国人群全乳腺癌多组学队列，揭示了中国人群乳腺癌的多组学特征，并实现了分型优化。基于优化分型鉴定潜在治疗靶点，可以提出相应的精准治疗策略；通过机器学习方法整合多模态数据，可以优化乳腺癌复发风险分层。

复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、江一舟教授和胡欣教授团队在2024年发表于Cancer Cell的研究中，通过联合大规模多组学队列与目前最大规模的乳腺癌真实世界临床测序队列，构建基因组变异互作图谱，揭示了基因组共突变与治疗响应间的关联（如TP53mut-AURKAamp与内分泌治疗耐药、TP53mut-MYBamp与免疫治疗耐药等），基于基因组变异互作事件可以优化乳腺癌精准治疗策略。

新型靶点和治疗标志物探索的研究趋势包括，分子分型和生物标志物鉴定拓展精准治疗、新靶点研发助力精准治疗新策略形成以及人工智能、肿瘤疫苗等新技术加速精准诊疗进展。