01
研究背景
含氟有机分子在药物、农用化学品、材料和医疗等领域发挥着重要的作用。特别是将氟结合到候选药物或药物中通常能够提高亲脂性、膜渗透性和代谢稳定性，从而促进生物利用度。高价碘介导的亲核氟源参与的烯烃双官能化反应是构建含氟有机分子最有效的方法之一。然而，高价碘介导的亲核硫源与亲核氟源对烯烃的硫氟双官能化反应从未报道。原因是硫醇或硫酚在高价碘条件下会形成相应的二硫化物，但二硫化物在高价碘下稳定，无法进一步转化。此外，高价碘介导的亲核氟源与其他亲核试剂对炔烃的双官能化反应鲜有报道。传统的亲核氟源参与的硫氟烯烃/炔烃双官能化，需要用危险的、不稳定的、或大大过量的试剂 (10倍量) 在低温下分步提前制备出亲电硫试剂来参与反应，缺乏步骤经济、原子经济及环境友好。含氮含硫杂环化合物广泛存在于生理活性化合物、药物、材料与天然产物中。其中2-亚胺噻唑烷类化合物、1,3-噻嗪-2-亚胺类化合物、噻唑烷-2-酮类化合物、1,3-噻嗪-2-酮类化合物显示出抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗抑郁、抗高血压、抗阿尔茨海默病、抗 HIV，抗惊厥、抗氧化、杀虫等广泛的生物活性。但单氟从未被结合到这四类化合物中。
02
研究内容
近日，华东师范大学姜丽琴课题组发展了高价碘 PhI(OPiv)2 介导的以 N-(高) 烯丙基硫脲或者 N- (高) 烯丙基胺硫代甲酸 (由N-(高) 烯丙基胺硫代甲酰氟与水现场形成) 为硫源三乙胺三氢氟酸盐 (Et3N·3HF) 为氟源的硫氟烯烃双官能化反应，在温和的条件下 (室温) 以中等到优异的收率高位置化学选择性构建了含单氟取代的 2-亚胺噻唑烷类化合物、1,3-噻嗪-2-亚胺类化合物、噻唑烷-2-酮类化合物、1,3-噻嗪-2-酮类化合物。
作者发现一些产物的相对构型与高碘化物活化烯烃的传统机理应得到的产物构型相反，从而提出了一种涉及到环锍离子中间体的机理。这一发现进一步启发作者探索和实现了 PhI(OPiv)2 介导的N-炔丙基硫脲为硫源三乙胺三氢氟酸盐 (Et3N·3HF) 为氟源的硫氟炔烃双官能化反应，在温和的条件下 (室温) 以中等到优异的收率优异的位置、化学和立体选择性构建了含环外氟代亚甲基的 2-亚胺噻唑烷类化合物 (只有 E 构型产物)，如图1所示。
图1 高价碘介导的硫脲/胺硫代甲酰氟与水和 Et3N·3HF 对烯烃/炔烃的硫氟化。
作者最初希望实现 N-烯丙基胺硫代甲酰氟、水与氟试剂的水解/硫氟烯烃双官能化三组分反应制备氟代的噻唑烷-2-酮类化合物，其中产物羰基的氧来自于水。一个过程形成三个化学键，既避免了使用恶臭的硫试剂，又避免了使用高毒、危险或湿敏感试剂来引入羰基，并同时引入氟。在尝试采用各种金属催化体系实现该反应失败后，作者初步发现 PhI(OAc)2 可促进 N-苯基-N 烯丙基胺硫代甲酰氟，水，三乙胺三氢氟酸盐 (Et3N·3HF) 三组分反应在室温下以中等收率 (29%) 得到目标产物。作者接着发现高价碘化物也可促进 N-烯丙基硫脲与三乙胺三氢氟酸盐 (Et3N·3HF) 发生硫氟烯烃双官能化反应得到氟代的 2-亚胺噻唑烷类化合物。经过对高碘化物、溶剂、当量、氟源等反应条件系统的筛选，得到的标准反应条件为：1.15当量 PhI(OPiv)2 (0.23 mmol) 与3当量的 Et3N·3HF(0.6 mmol) 在甲苯中 (3 mL) 搅拌5分钟后，加入1当量 N-烯丙基硫脲底物 (0.2 mmol) 在室温下搅拌2-4小时。在此条件下，作者对底物范围进行了考察 (如表1所示)。氮上的取代基 R1 为拉电取代的芳基、苄基、烷基、或含杂芳环及杂原子取代的烷基均获得了良好到优异的收率。甚至芳基上的通常脆弱的碘取代基亦能很好的相容 (85%收率)。当底物氮上连接着端烯而 R1 为强供电取代的芳基时收率明显降低，硫环化到含强供电基的芳环上的产物为主要副产物 (2g)；当底物氮上连接着内烯时，R1 为强供电取代的芳基仍然获得了优秀的目标产物收率 (2ae)。底物中与羰基相连的 R2 无论为供电取代的芳基还是拉电取代的芳基、杂芳基或苄基均获得了良好到优秀的收率。当 R2 为大位阻的环己基或叔丁基时，收率有所下降得到了中等收率。此外，氮上相连的烯丙基中的烯基除单取代端烯外，为1，1二取代端烯，1，2二取代内烯，以及三取代内烯也都是相容的，均以良好到优秀的收率得到了目标产物。其中产物 2ai 通过单晶 X 射线衍射和 1D NOESY 确认其相对构型为 (R*,R*,R*)。产物 2ag 通过 1D NOESY 确认相对构型为 anti。当底物中氮与烯基之间间隔的碳增加为两个时，也可以顺利的以中等到良好的收率得到相应的含单氟取代的1,3-噻嗪-2-亚胺类化合物。
表1 高价碘介导的 N-(高) 烯丙基硫脲与 Et3N·3HF 反应的底物范围。
作者进一步进行条件优化，发现在其他条件不变仅将 PhI(OPiv)2 的量增加到2当量，即可以优异的收率 (90% 收率) 实现 N-苯基-N-(3-甲基丁-2-烯-1-基) 胺硫代甲酰氟、水与 Et3N·3HF 三组分水解/烯烃硫氟化串联反应，其中的水来自于未经无水处理的溶剂甲苯，无需额外加入。在此条件下，作者对胺硫代甲酰氟、水与 Et3N·3HF 三组分反应的底物范围进行了考察 (如表2所示)。底物胺硫代甲酰氟氮上的取代基 R1 为供电基或拉电基取代的芳基、萘基、环己基及 Boc 保护的哌嗪基，除环己基外 (79%收率) 均获得了优秀的目标产物收率。抗高血压药物氨氯地平衍生的胺硫代甲酰氟也以67%的收率顺利得到了目标产物 (4j)。氮上连接着1，1双取代内烯烃的底物 (4k-4o) 也均获得了优良的收率。产物 4k 通过 1D NOESY 确认相对构型为 anti。产物 4l 通过 1D NOESY 确认其相对构型为 (R*,R*,R*)。有趣的是，底物内烯烃的一端烯丙位连接为对甲氧基苯硫酚基时，该基团发生了1，2迁移，而氟化发生在了烯丙位 (4o)。当底物氮上连接的是端烯时，产物收率下降，以中等收率得到了目标产物。当底物氮与烯基之间间隔的碳增加为两个时，也可以中等到良好的收率得到相应的含单氟取代的1,3-噻嗪-2-酮类化合物。
表2 高价碘介导的胺硫代甲酰氟、水与 Et3N·3HF 三组分反应的底物范围。
作者对反应机理进行了研究 (如图2.1所示)。在胺硫代甲酰氟、水和 Et3N·3HF 三组分反应的标准反应条件下额外加入2当量重氧水 (H218O)，Lc-Ms 检测到羰基上为重氧 (18O) 的相应产物。说明产物羰基中的氧来自于水。在如上两类反应的模板反应中加入自由基捕获剂 TEMPO 或 BHT，对产率影响不大，说明反应应该没有涉及到自由基机理。为探究胺硫代甲酰氟、水和 Et3N·3HF 三组分反应先水解再发生硫环化，还是硫先环化再发生水解，在其他条件不变的情况下缺失 Et3N·3HF 没有得到相应的硫氧双官能化产物，而硫脲在其他条件不变的情况下缺失 Et3N·3HF 得到了相应的硫氧双官能化产物 7a。说明胺硫代甲酰氟、水和 Et3N·3HFv 三组分反应更可能的是在 Et3N·3HF 存在下先水解再发生后续反应。硫脲在标准条件下的模板反应，采用高分辨质谱未检测到活性硫氟中间体 I'。此外，作者注意到得到的单一构型的产物 2af，2ag,4k 和 4l 中，碳硫键与碳氟键相对构型为反式。
基于机理研究和产物构型，作者提出了可能的反应机理 (如图2.2所示)。一种是现场形成的二氟碘苯活化烯烃形成高度亲电的 π-配合物，无论是硫脲异构后的硫先亲核进攻，还是氟负离子先亲核进攻，生成相应的烷基高碘中间体接着再被相应的另一种亲核试剂进攻，得到的产物是一样的，产物构型为 syn。作者提出了另外一种机理，即硫脲异构后的硫进攻二氟碘苯后形成中间体 IV，也就是说，硫被高价碘原位氧化，原位形成的亲电硫可能被分子内的烯烃捕获形成环锍离子中间体 V，氟负离子进攻该中间体开环得到 anti 构型的产物。胺硫代甲酰氟、水和 Et3N·3HFv 三组分水解后通过如上类似的机理串联发生硫氟烯烃双官能化。作者进一步设想硫脲异构后的硫被高碘原位氧化后，是否能被分子内的炔烃捕获形成相应的环锍离子中间体 VII，再被氟负离子进攻开环得到 E 构型的含环外氟代双键的2-亚胺噻唑烷类化合物呢，尽管更挑战的是产物中含有的双键可能在高价碘条件下进一步转化。
图2 反应机理研究与提出的可能反应机理。
作者发现在原有的1.15当量 PhI(OPiv)2，甲苯为溶剂的条件下，N-苯基-N-烯丙基硫脲底物与 Et3N·3HF(3当量) 确实得到了46%的 E 式构型炔烃硫氟化目标产物。经过细致的条件优化，发现醚类溶剂对此类反应显示出较好的效果，继续筛选各种醚类溶剂，降低氧化剂用量，增加 Et3N·3HF 用量，模板反应的分离收率达到了82%。确定的标准条件为：1.05当量 PhI(OPiv)2 (0.22 mmol) 与3.5当量的 Et3N·3HF(0.7 mmol) 在1，4二氧六环中 (3 mL) 搅拌5分钟后，加入1当量 N-炔丙基硫脲底物 (0.2 mmol) 在室温下搅拌2小时。在此条件下，作者对底物范围进行了考察 (如表3所示)。N-炔丙基硫脲底物中与氮相连的 R1 取代基无论是吸电子或供电子取代的芳基、萘基、苄基、含杂原子的烷基均可以中等到优秀的收率得到目标产物。N-炔丙基硫脲底物中与羰基相连的 R2 取代基无论是苯基、吸电子或供电子取代的芳基、杂芳基、叔丁基、环己基均可以中等到优秀的收率得到目标产物。炔丙位的取代基 R3 为烷基时时是相容的。而与炔基相连的取代基 R4 为烷基或杂原子取代的烷基，包括大位阻的叔丁基，均可以中等到良好的收率得到目标产物。但当 R4 为芳基时得不到目标产物。值得指出的是，上述所有产物都是 E 构型，而完全没有观察到 Z 式产物，即只得到了单一 E 构型的含四取代烯基的目标产物，这与我们前面设想的机理是一致的。
表3 高价碘介导的 N-(高) 炔丙基硫脲与 Et3N·3HF 反应的底物范围。
03
总结展望
华东师范大学姜丽琴课题组分别采用 1.15 当量的 PhI(OPiv)2 或 2.0 当量的 PhI(OPiv)2，甲苯为溶剂室温的反应条件下，分别实现了 N-(高) 烯丙基硫脲与 Et3N·3HF 的硫氟烯烃双官能化，以及 N-(高) 烯丙基胺硫代甲酰氟、水与 Et3N·3HF 的串联水解/硫氟烯烃双官能化，以中等到优异的收率高位置选择性的构建了含单氟取代的2-亚胺噻唑烷类化合物、1,3-噻嗪-2-亚胺类化合物、含单氟取代的噻唑烷-2-酮类化合物和1,3-噻嗪-2-酮类化合物。基于机理研究和产物的构型，除传统的高价碘活化烯烃的机理，也提出了涉及到环锍离子中间体的机理，这进一步促进发展和实现了在1.05当量的 PhI(OPiv)2， 1，4二氧六环为溶剂室温的反应条件下 N-炔丙基硫脲与 Et3N·3HF 的硫氟炔烃双官能化，以中等到良好的收率高位置、化学、立体选择性的构建了含环外氟代亚甲基的2-亚胺噻唑烷类化合物，且仅获得了 E 式构型产物。这些新反应具有底物范围广、官能团耐受性强、反应条件温和、步骤经济、原料无臭无毒、避免使用高毒和恶臭试剂等特点。这些反应也代表首次实现了亲核硫试剂与亲核氟试剂的直接氧化烯烃/炔烃硫氟双官能化，以及首次将高价碘介导的亲核氟试剂参与的烯烃双官能化反应成功拓展到了硫化学领域。得到的多样性的含氮含硫含氟杂环化学实体正在合作实验室进行抗肿瘤和代谢方面的活性研究。
感谢上海市自然科学基金的资助，感谢中科院上海有机所生命过程小分子研究所开放基金的资助，感谢汤文军研究员的讨论与支持。
04
论文信息
Hypervalent iodide(III)-mediated thiofluorination of alkenes and alkynes from thioureas/thiocarbamoyl fluorides with water and a nucleophilic fluoride source
Junyi Zhou, Xiang Wang, Wenjun Tang and Liqin Jiang
Org. Chem. Front., 2024, Advance Article
https://doi.org/10.1039/D4QO01569J
*文中图片皆来源上述文章
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05
通讯作者简介
姜丽琴 副教授
华东师范大学
姜丽琴，华东师范大学副教授。2009年底加入华东师范大学，2009-2014年在胡文浩教授课题组任助理研究员，进行不对称催化多组分反应研究，尤其在亲核试剂捕获两性离子的多组分反应方向合作取得了系列创新成果。期间 (2012-2013) 在斯坦福大学化学系 Barry M Trost 教授课题组做访问学者，开展不对称催化的研究。2015年至今，作为华东师范大学副研究员 (后副教授) 建立课题组开展独立研究。主要研究方向为发展新试剂，设计新反应，发展新策略，实现位置、化学、非对映、对映选择性的精准调控，原子经济性、高效、高选择性的合成复杂功能分子或具有潜在应用价值的多官能化分子。1) 发展了采用无臭无毒易得试剂构建具有广泛官能团相容性的胺硫代甲酰氟的方法。2) 发展了系列硫代酰胺作为 S/C 两亲试剂、硫脲作为 S/N 两亲试剂的多样性的 C-H 功能化、烯烃双官能化，炔烃功能化、远程功能化等新反应，通过金属催化、光催化、金属催化与光催化共催化或高价碘试剂介导实现位置、化学、立体选择性的调控，步骤经济、原子经济、高效、高选择性的构建含氮和/或含硫及含氟多官能化分子。3) 发展基于胺硫代甲酰氟碳氟键断裂碳碳键构筑的偶联反应与烯烃/炔烃双官能化新反应。
06
课题组照片
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