专题笔谈│黏多糖贮积症Ⅰ型的诊治进展
戴阳丽，傅君芬
中国实用儿科杂志 2024 Vol.39（11）：810-815 黏多糖贮积症Ⅰ型是一种由于溶酶体α-L-艾杜糖苷酶缺乏或活性降低，导致硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素在体内蓄积，而造成多器官进行性损害的致死性罕见常染色体隐性遗传病。黏多糖贮积症Ⅰ型的诊断需要结合临床表现、黏多糖测定、酶活性检测及基因检测进行。新生儿筛查对于黏多糖贮积症Ⅰ型的早期识别至关重要。目前的治疗方案主要是异基因造血干细胞移植、酶替代治疗及对症治疗，基因治疗仍处于研究阶段。作者单位：浙江大学医学院附属儿童医院内分泌科，浙江 杭州 310052
通信作者：傅君芬，电子信箱：fjf68@zju.edu.cn黏多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS）Ⅰ型是由编码α-L-艾杜糖苷酶（α-L- iduronidase，IDUA）的基因变异，导致人体细胞溶酶体中的IDUA酶活性缺乏或降低，从而使体内糖胺聚糖（glycosaminoglycan，GAG）不能完全降解，在各种组织内沉积而引起的进行性多系统受累的常染色体隐性遗传的溶酶体病［1］。根据病变严重程度，可分为3个亚型，按病情严重程度递减分别为Hurler综合征（Hurler syndrome，MPS IH）、Hurler-Scheie综合征（Hurler-Scheie syndrome，MPS I H/S）及Scheie综合征（Scheie syndrome，MPS IS），实验室生化检查很难区分这3个亚型。目前根据治疗方法的不同，将MPS Ⅰ型分为2型，即严重型和非严重型，严重型即MPS IH，非严重型包括MPS IH/S 和MPS IS型［2］。MPS Ⅰ型病变累及多系统（智力低下、身材矮小、关节僵硬、肝脾大、听力损害、心脏瓣膜病变、角膜混浊、听力受损等），病程呈进行性发展，致残、致死率高，而早期诊断、早期治疗可减轻症状，提高患儿生活质量，减轻家庭负担。随着串联质谱、分子遗传学检测等新技术广泛应用于临床及相关诊治指南共识的制定，MPS Ⅰ型的诊断时间逐步缩短，管理逐渐规范，从而有效改善患儿预后。
1 流行病学研究
MPS Ⅰ型在活产婴儿中的发病率为0.11/10万～3.62/10万，欧美地区发病率较亚洲国家和地区高［3］。中国台湾地区MPS IH型在活产婴儿中的发病率为0.11/10万，在所有MPS中占6%［4］。中国大陆地区目前尚无发病率数据，有研究显示华东、华南地区MPS Ⅰ型在MPS中分别占16%和12%［5-6］。但目前的发病率数据诊断大多是基于MPS IH型，故发病率数据有可能被低估。IDUA的作用是水解硫酸皮肤素（dermatan sulfate，DS）和硫酸乙酰肝素（heparan sulfate，HS）末端的艾杜糖醛酸残基。当IDUA活性缺乏或降低的时候，就导致DS和HS在巨噬细胞、成纤维细胞、骨、肌肉、神经细胞等体内细胞堆积［7］。GAG也是细胞外基质的主要组成部分，在维持胶原纤维和弹性蛋白纤维的正常结构等功能方面发挥着重要作用。GAG的不完全降解会导致细胞结构受损并干扰正常的细胞外基质功能，从而出现一系列症状［7］。而沉积的GAG还可通过与趋化因子结合从而介导免疫细胞迁移、激活Toll样受体-4通路介导的肿瘤坏死因子-α释放及影响溶酶体膜的完整性而导致炎症反应［8-10］。3.1 临床表现 MPS Ⅰ型的临床特点是涉及多器官损害的慢性进行性疾病。即使是MPS IH型患儿，出生时表现多正常，但可能有腹股沟疝或脐疝。其主要表现如下［2］。3.1.1 特殊面容 因GAG的堆积和面部骨骼发育不全，导致特殊粗糙面容，主要表现为鼻翼、嘴唇、舌头的增厚，巨头畸形、舟状头，面部和身体多毛等。MPS IH型2岁内就可有典型面容，多毛多在2岁左右出现。3.1.2 肝脾大 进行性肝脾大引起的腹部膨隆很常见。虽然因GAG堆积导致肝脾增大，但肝脾功能多正常。3.1.3 骨骼 MPS IH型出生后不久就可以在X片上显示出轻度骨发育不全，如髋部发育不良、肋骨增厚等。6个月时可出现腰椎后凸畸形［11］。MPS Ⅰ型自然病史登记数据显示，MPS IH患儿平均6个月即出现身高生长偏离，4岁时身高降低到P3以下［12］。椎体骨化中心缺陷会导致椎骨扁平，呈子弹头样改变，进而导致脊柱畸形，容易并发急性脊髓损伤等。另外2岁时就可出现较严重的影响关节功能的关节僵硬。还可出现腕管综合征，但因起病隐匿，常被忽视。3.1.4 眼部 所有MPS Ⅰ型患者基本都会发生角膜混浊，病变进展可致视力障碍。也可出现开角型青光眼。视网膜变性导致的视力下降和夜盲也较常见。3.1.5 心血管系统 MPS IH患者均可伴随心脏受累。瓣叶进行性增厚和硬化可导致二尖瓣和主动脉瓣反流和狭窄，进而导致血流动力学发生改变。其中二尖瓣反流是MPS IH较常见的心脏改变。GAG的持续堆积，可能会出现心肌病、致死性心律失常、冠状动脉疾病和心力衰竭。部分MPS IH患者可伴有早发型致命性心内膜弹力纤维增生症。3.1.6 耳鼻咽喉 听力受损在MPS IH患者中较常见，原因包括反复感染、口咽部GAG堆积所致的咽鼓管功能障碍、中耳小骨发育不良及神经损伤等。慢性复发性鼻炎和不伴随明显感染的持续大量鼻涕较为常见。因GAG在口咽部的堆积及扁桃体、腺样体的增大，可致气管狭窄、声带增厚、舌头增大，进而导致阻塞性睡眠呼吸暂停。3.1.7 认知障碍 早期多不明显，但到18月龄时MPS IH患儿多存在明显的发育迟缓，并逐步下降［13］。且MPS IH患儿的语言落后也较明显。3.1.8 其他 MPS IH患儿常有交通性脑积水。复发性的腹股沟疝及脐疝也较常见。部分MPS IH患儿可能存在腹泻和便秘交替的情况。MPS IH症状出现较早、较重，而非重型MPS Ⅰ型一般到2岁时发育基本正常，且只有轻中度器官受累（轻度肝大、关节活动相对正常、X片显示轻度骨发育不全、轻度角膜混浊等）。
3.2 诊断检查 MPS Ⅰ型的诊断需基于临床表现、体征或骨骼X线检查疑诊，再进行尿GAG测定、IDUA酶活性检测、IDUA基因检测进行确诊［14］。MPS IH型的平均诊断年龄约为10个月，大多数受影响儿童在18个月前被诊断。而轻症型，因临床症状不典型，诊断多会延迟［15］。3.2.1 GAG检测 自20世纪50年代，GAG分析就已应用于MPS的诊断，其中最常用的方法是二甲基亚甲基蓝检测，参考范围依年龄而不同。但该法不能用于检测血液和组织样本，且不能区分GAG亚型［16］，但可重复性好且成本低，目前主要用于MPS患者的筛查。串联质谱法不止可以量化测定GAG，还可以检测多种样本，如尿液、血浆、组织提取物、干血斑及脑脊液等［17］。无论使用哪种方法，GAG分析对于患者的诊断、治疗随访和预后分析都非常重要。
3.2.2 酶水平测定 IDUA的残余活性是诊断MPS Ⅰ型的金标准。白细胞、成纤维细胞、羊水细胞均可进行酶测定。酶测定的方法有4-甲基伞形酮为底物的荧光法、数字微流体的高通量荧光测定法、串联质谱法，其中目前串联质谱法最可靠，且该法可用干血斑测定［18］。但对于IDUA活性低但GAG代谢没有改变的样品，需进行仔细分析，这可能是由于假缺陷等位基因引起的。另外酶定量水平无法预测疾病表型［19］。3.2.3 基因检测 基因检测是MPS Ⅰ型诊断过程中的重要组成部分，特别是以基因型-表型相关性来预测分型，指导治疗方案及遗传咨询、产前诊断等方面。二代测序或Sanger测序均可进行IDUA基因检测。大部分为IDUA变异，但有3%为大片段缺失、插入或复杂重排，故在仅检测到一种致病变异的确诊病例中，可采用MLPA等替代技术［17］。p.Gln70Ter及p.Trp402Ter的致病性纯合或复合杂合变异与MPS IH相关，上述两种变异的任意组合均可导致MPS IH型。96.1%的非重型MPS Ⅰ型患者多伴随有一种错义变异或内含子变异［20］。但有些基因变异在重型及轻型 MPS Ⅰ型患者中均可出现，并且有已知的假缺陷等位基因，因此基因变异解释需结合生化和临床数据谨慎进行。3.3 鉴别诊断 黏多糖贮积症不同亚型的鉴别，见表1。
3.4 新生儿筛查 新生儿筛查侧重于早期识别疾病，以便早期干预，避免出现不可逆的器官损害。目前美国、巴西、意大利等国家已开展MPS Ⅰ型的新生儿筛查［17］。筛查方法以高通量荧光测定法或串联质谱法进行IDUA活性测定，或进行GAG定量测定。但因假缺陷基因的存在或分析方法的影响，假阳性的发生率较高。初步测试结合二次测试［GAG分析和（或）IDUA基因测序］有助于提高诊断的特异性和灵敏性［21］。
早诊断、早治疗及多学科管理对改善患儿远期预后至关重要。目前MPS Ⅰ型的治疗方案包括特异性治疗，非特异性治疗及目前还在临床试验的治疗方法。而特异性治疗主要包括异基因造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT），酶替代治疗（enzyme replacement therapy，ERT ）［14］。
4.1.1 异基因HSCT 异基因HSCT可缓解MPS Ⅰ型的较多症状并且显著延长患者的寿命，故被认为是治疗MPS IH的标准方案［22］。国内共识建议对年龄≤2.5 岁的MPS IH型患儿应首选HSCT，以防止认知功能进一步损伤；对年龄>2.5岁的重型患儿或亚重型患儿，经多学科评估移植风险及获益后，亦可考虑HSCT［14］。HSCT不止可以改善患者的关节活动度、视力、听力、心肺功能、粗糙面容、上气道阻塞、肝脾大等，还可以稳定或预防脑积水及防止认知运动功能进行性恶化［22-23］。但HSCT无法纠正骨病、角膜疾病、心脏瓣膜异常或先前已经存在的认知障碍［22］。Gardin等［23］通过总结1986年至2018年51例接受异基因HSCT治疗的MPS IH的资料发现，71%的患者在治疗后酶活性处于正常范围，但91%的患者能清晰的讲话，69%的患者智商>70分，62%（13例成人中）能很好的融入社会，但72%仍出现心脏瓣膜增厚，15%需进行角膜移植，51%和34%需进行脊柱畸形及下肢畸形手术，且大多数患者终身高<140 cm。而HSCT的有效性差异，与多种因素有关，如患者年龄、症状严重程度、与供体的匹配度、供体状态（携带者或非携带者）等［24］。4.1.2 ERT 注射用拉罗尼酶是MPS Ⅰ型的特异性治疗方案，0.58 mg/kg，每周1次，静脉输注。ERT治疗可单独进行，也可作为MPS IH患者移植前和移植期间的辅助疗法。标准方案的拉罗尼酶治疗，可降低尿GAG水平，减少肝脾体积，改善心肺功能、上气道阻塞及关节活动度［25］。但因拉罗尼酶血脑屏障渗透水平低，且难以进入血管稀少的组织，对改善认知功能、骨骼畸形及角膜混浊等意义不大［26］。Meta分析显示，ERT治疗后GAG平均降低65.5 μg/mg 肌酐，肝脏缩小31.03%，左心室质量指数下降1.8，改善肩屈曲（ROM 的改善范围从17°至33.5°），问卷显示改善患者独立生活能力（个人卫生，穿衣）、睡眠质量、自尊心［27］。ERT治疗耐受性良好，但大多数患者会产生针对拉罗尼酶的IgG抗体［26］。虽然IgG抗体的产生会干扰酶的活性和摄取，影响尿GAG的下降，但对临床结果没有影响，且抗体会随着时间的推移而减少［26］。4.2 非特异性治疗 MPS Ⅰ型患者常有多系统受累，且如不及时治疗，症状进行性加重，故一旦诊断，应进行多学科评估和管理［14］。中重度脑积水可行脑室腹腔分流。脊髓压迫、脊柱弯曲、髋关节发育不良、心脏瓣膜病等需进行脊髓压迫松解术、脊柱矫形、心脏瓣膜置换术等。扁桃体及腺样体切除手术可改善咽鼓管功能并改善上气道阻塞。虽然供体移植物最终也会出现角膜混浊，但角膜移植可改善视力。MPS Ⅰ型患者因多系统受累，需进行多次手术，但麻醉风险大，故如MPS Ⅰ型患者进行手术，需在有MPS Ⅰ型管理经验的中心进行手术麻醉。4.3 临床试验 虽然有特异性治疗方案，但因中枢神经系统、眼睛、心脏、骨骼等系统的残余疾病负担，目前新的治疗方案仍在不断进行研究中。如GAG合成抑制剂Rhodamine B减少GAG产生［28］、白藜芦醇制剂（JOTROL™）加速GAG降解、阿达木单抗或戊聚糖多硫酸酯治疗减轻疼痛［29-30］，鞘内注射ERT改善认知功能［31］、子宫内注射ERT［32］，靶向穿过血脑屏障的IDUA融合蛋白JCR Pharmaceuticals Co Ltd.（JR 171）改善认知功能［33-34］等治疗方案。而通过逆转录病毒载体、慢病毒载体、腺病毒载体、腺相关病毒载体、纳米载体、脂质复合物、基因编辑等进行的基因治疗［35］，也在处于临床或临床前研究中。目前研究显示，基因治疗可产生具有治疗活性的IDUA水平，但长期维持IDUA水平仍有困难，且还存在一定的安全问题。产生超生理水平的基因编辑治疗，有望改善大脑、心脏瓣膜、骨骼等部位功能［36-37］。
从MPS Ⅰ型第一次被报道至今，因患者诊断、携带者识别和产前诊断的生化和遗传技术不断开发，人们对这种复杂疾病的认识不断加深。随着1980年第一个成功HSCT干预治疗的报道，2003年ERT治疗的问世，改变了疾病的病史，但仍存在一些相当大的疾病残余负担，需要研究人员不断研发新的治疗方案，进一步减轻疾病负担。而在不可逆症状出现之前的早期识别，仍面临重大挑战，故新生儿筛查至关重要。早识别、早诊断、早治疗结合有效治疗方案，显著改善MPS Ⅰ型患者的生活质量，指日可待。
参考文献 (略)
（2024-06-24收稿）
