中国实用儿科杂志 2024 Vol.39（11）：836-838 21-羟化酶缺乏症（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）经典的治疗方法是补充糖皮质激素与盐皮质激素，并控制肾上腺雄激素的产生，然而其长期管理具有挑战性。现有的糖皮质激素治疗21-OHD、疗效监测生化指标存在局限性，21-OHD女性性发育异常的生殖器手术问题备受争议，该文阐述传统糖皮质激素治疗存在的局限性与新型治疗方法，疗效评估存在的问题与新的评估方法及21-OHD女性发育异常的生殖器手术问题。作者单位：中南大学湘雅二医院儿童医学中心，湖南 长沙 410000
电子信箱：zhangxingxing@csu.edu.cn21-羟化酶缺乏症（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）是先天性肾上腺增生症最常见的形式，是一种由CYP21A2基因突变引起的常染色体隐性遗传性疾病，发病率为1/18 000～1/15 000。CYP21A2编码肾上腺类固醇21-羟化酶（P450c21），该酶缺陷导致17-羟孕酮（17-OHP）转化为11-脱氧皮质醇和孕酮转化为脱氧皮质酮受阻，皮质酮是皮质醇和醛固酮的前体，皮质醇合成的阻断导致促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）增多，刺激肾上腺皮质增生，由此产生的前体物质被转移到性激素的生物合成中，使肾上腺皮质雄激素的产生增加。21-OHD患儿主要表现为肾上腺皮质功能不全与雄激素过量。21-OHD是一种全生命周期管理的疾病，其治疗具有挑战性，本文将从下面三个方面阐述21-OHD治疗现状与进展。1.1 传统糖皮质激素治疗存在的局限性 经典的21-OHD的治疗有两个基本原则：补充糖皮质激素和盐皮质激素，从而防止肾上腺功能不全及危象；通过抑制垂体ACTH分泌，减少肾上腺雄激素过量。尽管氢化可的松是治疗儿童青少年21-OHD的首选药物，挽救了无数21-OHD患儿的生命，但优化糖皮质激素的治疗一直是21-OHD治疗的一个主要问题。糖皮质激素剂量不足会增加肾上腺危象及儿童性早熟的风险；而药物治疗过度可导致医源性库欣综合征、身高受损、肥胖及代谢综合征、高血压等。研究显示，尽管给予糖皮质激素治疗，21-OHD患儿仍然会出现成年矮身材、生育力受损、病死率增加以及心血管疾病风险增加等状况，从而影响其生活质量，总之，治疗不足和治疗过度都可能导致生活质量下降［1-3］。目前21-OHD共识指南建议儿童首选口服氢化可的松，维持剂量为10～15mg/（m2·d），分3次［1］。由于氢化可的松半衰期短，且受胃酸和首过代谢的部分破坏，每日给予的氢化可的松剂量往往高于内源性产生率［4］。在21-OHD的儿童中，其半衰期更短（平均消除半衰期为58 min）［5］。在经典型21-OHD的儿童中，每天3次给药，在24h内皮质醇、17-OHP和雄烯二酮浓度保持在高于或低于目标阈值间波动，皮质醇药代动力学（pharmacokinetics，PK）及药效学（pharmacodyna-mics，PD）研究表明，即使氢化可的松每日4次比3次可更好地改善肾上腺生物标志物，儿童经典型21-OHD仍然存在低皮质醇血症和高雄激素血症［6-7］。经典型21-OHD儿童的管理面临的其他挑战是皮质醇PK在清除和分布体积方面的个体间差异，以及PD反应导致氢化可的松治疗后皮质醇和肾上腺雄激素谱的变化。此外，氢化可的松的PK和PD的个体间差异会随着时间的推移而发生变化。青春期生长激素和胰岛素样生长因子-1的增加增强了皮质醇的清除而改变皮质醇的PK［4］。此外，肥胖、胰岛素抵抗和脂肪肝增加皮质醇的代谢清除，因为皮质醇代谢的主要部位是肝脏。由于雄激素过量引起的临床问题因不同年龄和性别而异，因此，21-OHD患儿的糖皮质激素治疗要个体化。临床医生不宜仅仅根据生物标志物如17-OHP等水平调整糖皮质激素的剂量，而需要根据性别和患儿的不同年龄阶段来了解可接受的雄激素过量水平。医生应该尝试使用可能的最低剂量的糖皮质激素保持雄激素在一个可接受的水平。1.2 新的治疗方法 目前可用的糖皮质激素药物的PK与血清皮质醇水平的生理昼夜节律完全不同。因此，通过使用目前可用的糖皮质激素药物来复制生理昼夜节律是极其困难的，到目前为止，已经研究了许多治疗方法来解决这个问题。氢化可的松缓释制剂在欧洲获得批准用于治疗12岁以上的21-OHD患儿［8］。Chronocort包裹型氢化可的松颗粒制剂，仅表层颗粒缓慢释放，以达到延迟和持续吸收的效果。睡前和晨起服用时，Chronocort可模拟皮质醇的昼夜节律。Plenadren®是一种改良的氢化可的松缓释制剂，在欧洲已批准用于治疗肾上腺皮质功能不全（包括21-OHD），每日仅需服用一次［9］。但研究结果表明，大多数患儿在服用Plenadren时早晨17-OHP的水平非常高，表明生化水平控制不佳，未能在全球推广使用。缓释剂的研发上市对提高21-OHD患儿的生活质量有积极的意义。持续皮下泵入氢化可的松模拟皮质醇的昼夜节律可以改善21-OHD的生化水平，但因经济负担重、携带泵带来的不便等导致这种治疗方法并不实用［5］。ACTH升高是21-OHD肾上腺雄激素产生的主要驱动因素，因此抑制ACTH释放是21-OHD最合理的治疗方法。目前正在研制的促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropinreleasing factor，CRF）受体拮抗剂，抑制ACTH的产生，从而降低肾上腺雄激素的产生，有望成为治疗21-OHD的新型药物。由于雄激素生物合成需要17α-羟化酶或17，20-裂解酶，因此使用17α-羟化酶或17，20-裂解酶抑制剂来控制21-OHD中雄激素的过量产生并避免使用超生理剂量的糖皮质激素是一种合理的方法。醋酸阿比特龙是阿比特龙的前体物质，是一种有效的17α-羟化酶或17，20-裂解酶抑制剂，常被用于治疗前列腺癌，在一项1期临床研究中，6例接受生理剂量氢化可的松（20 mg/d）的21-OHD女性，当接受250 mg/d的醋酸阿比龙（为前列腺癌治疗剂量的5%～15%）时，所有6例女性的平均雄烯二酮水平均恢复正常［5］。CRF1受体拮抗剂和肾上腺酶阻滞剂联合氢化可的松有望降低控制欠佳的21-OHD患儿的雄激素水平及改善健康状况。其他各种疗法正在临床前开发中，包括ACTH受体拮抗剂、抗ACTH单克隆抗体、基因疗法和细胞疗法。虽然大部分治疗策略并不能完全停用糖皮质激素，但基于基因和细胞的治疗，预计有望通过替代21-羟化酶本身来产生皮质醇和控制雄激素。对21-OHD患儿疗效监测主要有两大方面，首先是人生长学数据，如身高、体重和骨龄被认为是监测21-OHD的金标准，特别是在青春期前，但使用生长指标评估的缺点是这些指标要数月到一年才测定一次，不能反映短期内的变化情况；笔者在临床工作中发现，治疗中的21-OHD儿童在5～7岁间易发生骨龄超前，因此，建议5岁后要加强骨龄监测，最好6个月监测一次；此外，还应注意皮肤、黏膜有无色素沉着，有无阴毛、腋毛等雄激素升高的体征，青春期发育状况等；第二是使用类固醇代谢物进行生化监测，血清17-OHP和雄烯二酮是21-OHD的传统监测指标［10］。血清17-OHP也遵循节律，并受药物的影响，因此，最好在清晨给氢化可的松前测量血清17-OHP。据报道，儿童和成人在早晨给药前血清17-OHP的目标范围为4～12 μg/L［11］，青春期为<5.9μg/L［5］。然而，这些目标范围不是基于生长学数据确定的。另一方面，正常的17-OHP水平则表明了糖皮质激素的过度治疗。在临床实践中，尿液取样简单无创，更可行及更容易定期进行。此外，尿液样本可能比血液样本更好地反映了更长期的情况。至少有3项基于生长学数据进行了最佳监测的尿液样本的研究，使用气相色谱-质谱法（gas chromatography-mass spectrometry，GC-MS）测定晨尿孕三醇（1种17-OHP的尿液代谢物），已被提出用于治疗监测，在早晨服药前收集第一个晨尿比采血更可行［11］。两项研究报道了GC-MS测定的24h尿类固醇谱与血液17-OHP之间的相关性［12-13］。尿类固醇代谢物，包括孕三醇与四氢可的松比值，3种血清17-OHP代谢物、血清3种皮质醇与可的松代谢物之比，5a-孕烷-3a，17a-二醇-20-1（后门途径代谢物），与清晨17-OHP值显著相关。GC-MS测定尿类固醇谱可以区分患者治疗适当、过度治疗、治疗不足或治疗失败。最新的研究采用一种新颖的、更广泛的液相色谱串联质谱（Liquid chromatography-tandem mass spectrometry，LC-MS/MS）方法来测量尿中23种类固醇值，表明早晨血浆与尿17-OHP密切相关［14］。这是一种很好的监测方法，因为晨尿点取样是可行的，适合定期监测。LC-MS/MS方法很有前途，因为它不像GC-MS那样耗时。血清雄烯二酮和睾酮水平可用于监测治疗。笔者在临床中发现雄烯二酮特异性强但敏感性差，并非最佳监测指标。雄烯二酮/睾酮的比值可以特别区分雄激素来源于肾上腺皮质还是性腺。在健康的女性和男性中，正常范围分别小于2和0.2较高的比例（女性>4，男性>0.5），表明睾酮主要来源于肾上腺［11］。随着对类固醇代谢组的了解增加，21-OHD中产生11-酮（11-酮睾酮和11-酮双氢睾酮）的发现可能导致未来除17-OHP之外对这些生物标记物的分析。内分泌学数据显示的控制是短期的，激素的值在取样条件下可能会发生变化。我们应该通过重复测量和包括骨龄在内的人体测量数据来解释内分泌学数据。指南建议，对于严重男性化的女童，早期手术以修复泌尿生殖窦，对于阴道和尿道低度融合的患儿，应由有经验的外科医生在早期进行完全的外科修复，对于高度融合的患儿，时机则不确定，尽管有回顾性研究表明，与正常对照组相比，早期手术能显著改善患儿的性功能，对于阴蒂肥大的严重男性化婴儿，早期手术实现泌尿生殖道完全重建的优点是有足够的泌尿生殖窦组织重建阴道前壁［1］。
然而，对于21-OHD女童的早期生殖器手术备受争议。先天性肾上腺增生症患儿在使用现代手术技术时，对性功能和阴蒂敏感性的改善结果也不令人满意。手术可能导致阴蒂的敏感性受损，阴道狭窄，以及性交过程中的疼痛和不适。使用新的手术策略来保持阴蒂的敏感性和使用腹腔镜已被报道。然而，手术后需要很多年才能正确评估接受治疗者的生殖器敏感性和性功能。生殖器手术术后可发生如阴道狭窄、阴唇瘢痕、尿道-阴道瘘、尿失禁、复发性尿路感染等并发症，目前还没有客观证据表明早期、晚期或没有手术哪一种能更好地维持性功能或整体生活质量，临床医生应向患儿父母告知手术相关的时机、风险、益处与并发症，并告知她们可以考虑推迟或放弃手术［15］。总之，生殖器手术是有争议的，因为早期手术与否都意味着负面的躯体和心理影响的风险，并存在伦理问题，目前缺乏接受过手术和未接受过手术的21-OHD女童结果的长期数据。现有糖皮质激素治疗21-OHD存在局限性，已经提出了新的治疗方法，如应用氢化可的松缓释剂或持续皮下泵入氢化可的松来模拟皮质醇的昼夜节律，CRF1受体拮抗剂和肾上腺酶阻滞剂联合氢化可的松有望降低控制欠佳的21-OHD患儿的雄激素水平及改善健康状况。其他各种疗法如ACTH受体拮抗剂、抗ACTH单克隆抗体、基因疗法和细胞疗法等正在临床前开发中，有望改善患儿的生活质量。对21-OHD患儿疗效监测除了身高、体重和骨龄监测和现有的生化指标17羟孕酮、雄烯二酮外，有GC-MS、LC-MS/MS测定晨尿孕三醇、尿类固醇谱等新方法。21-OHD女性性发育异常的生殖器手术问题备受争议，需更多长期随访研究的循证证据。
参考文献 (略)
（2024-07-14收稿）
