专题笔谈│卡谷氨酸在防治有机酸代谢病急性代谢危象中的应用
陈哲晖a，陆 妹b
摘要
关键词
作者单位：厦门大学附属妇女儿童医院 厦门市妇幼保健院儿科学系 a 科研创新中心，b 儿内科，福建 厦门 361102
通信作者：陆妹，电子信箱：lm800529@xmu.edu.cn
有机酸代谢病是一组由于支链氨基酸分解代谢中特定的酶缺乏导致的遗传代谢病，主要生化特征是体内有机酸蓄积，血液及尿液中有机酸代谢物增加，如果不及时正确治疗，可能导致脑、心血管、肾、肝、血液等多系统损害，致残率及致死率很高。急性感染、手术、创伤、长时间禁食、分娩等应激因素或高蛋白摄入可能引发急性代谢危象，初始的临床表现为呕吐、厌食、不能进食，常伴嗜睡甚至昏迷，一些患者癫痫发作、呼吸深快、低体温、横纹肌溶解，严重者猝死。一项回顾性研究纳入了53例发生急性代谢危象的有机酸代谢病患者，主要临床表现为喂养困难、频繁抽搐和呼吸困难，实验室检查常见严重低血糖、顽固的代谢性酸中毒、高氨血症［1］。在治疗过程中，注意纠正低血糖，降血氨，维持水电解质和酸碱平衡，以维护重要器官的功能。
1 有机酸代谢病急性代谢危象时高氨血症的病理生理
见图1。甲基丙二酸血症、丙酸血症和异戊酸血症是3种经典型有机酸代谢病，通过以下异常导致血氨升高［2］。代谢产物丙酰辅酶A、甲基丙二酰辅酶A和异戊酰辅酶A在体内蓄积，与乙酰辅酶A竞争，抑制N-乙酰谷氨酸（N-acetylglutamic acid，NAG）合成酶（N-acetylglutamate synthetase，NAGS）的活性，使NAG的生成减少。NAG是尿素循环第1步反应的关键限速酶氨甲酰磷酸合成酶-1（carbamoyl phosphate synthetase 1，CPS-1）的激活剂，NAG的减少将影响尿素生成，使血氨升高。其次，甲基丙二酸血症、丙酸血症患者体内最终产物琥珀酰辅酶A的生成减少，后者是三羧酸循环的重要中间产物。为了维持三羧酸循环的稳定，谷氨酰胺被分解成氨和谷氨酸，再进一步生成α-酮戊二酸，重新生成琥珀酰辅酶A。在此过程中，氨作为副产物不断生成，加重高氨血症。谷氨酸被不停消耗，导致NAG生成减少，影响氨的代谢。另外，在异戊酸血症患者体内，中间代谢产物乙酰辅酶A生成减少，影响NAG生成，导致血氨升高。持续高血氨可导致脑病、肝脏损害、生长发育迟缓、神经精神损害等合并症。由于氨对神经系统的强毒性，血氨的高低是判定有机酸代谢病患儿预后的重要因素。
有机酸代谢病患者可以在任何年龄出现急性代谢危象，大多数在新生儿或婴儿期有第1次失代偿表现。当感染、长时间饥饿、蛋白质摄入增加或外伤等应激状态下，在数小时或数天后可能出现代谢危象。初始临床表现包括呕吐、厌食或不能进食、嗜睡甚至昏迷、癫痫发作、深快呼吸、呼吸暂停。若不及时处理，高氨血症等代谢紊乱会造成严重的神经系统损害。
卡谷氨酸是人工合成的N-乙酰谷氨酸结构类似物N-氨甲酰谷氨酸。NAG为CPS-1的重要变构激活剂，可重启肝脏尿素循环功能，促进氨的代谢和尿素生成。2021年美国食品药品监督管理局（FDA）批准将卡谷氨酸用于治疗丙酸血症或甲基丙二酸血症引起的急性高氨血症，2023年6月于我国上市。当出现高氨血症时，儿童常用剂量为100～250 mg/（kg·d）。单次口服100 mg/kg后约3 h可达最大血药浓度2.6 μg/mL。卡谷氨酸部分经肠道菌群代谢，可经粪便排泄，血浆中半衰期约为100 h，最后的代谢物为二氧化碳，通过呼吸排出。Ah Mew等［4］研究了接受NaH13CO3持续输注300 min单剂量N-氨甲酰谷氨酸的健康年轻成年人，分析对尿素生成的影响。在开始H13CO-输注90 min后，每位受试者按照50 mg/kg口服N-氨甲酰谷氨酸，1 h后可以观察到尿素生成明显增加。
部分有机酸代谢病的一个重要的治疗原则是限制天然蛋白质［6］。患者急性发作时，累积的有机酸代谢物会抑制乙酰辅酶A以及NAGS，使得NAG生成减少，阻碍尿素循环第一步反应，引起血氨升高。因此，在有机酸代谢病急性期，常常需要限制甚至暂时禁止蛋白质摄入，以降低氨的产生。但是，限制蛋白质的时间不能超过48 h，否则容易导致体内自身蛋白分解，内源性产氨增多。儿童处于生长发育的快速阶段，蛋白质不仅是重要的能量来源，也是生长发育所必需的重要营养素，对于有机酸代谢病患者同样重要，口服卡谷氨酸能够提升患者对天然蛋白质的耐受能力，改善患儿生长发育。
5.2 国内应用研究经验 卡谷氨酸于2023年6月在我国获批上市，主要应用于单纯型甲基丙二酸血症、丙酸血症及异戊酸血症所致高氨血症的防治，各地陆续积累了治疗经验。李东晓等［11］总结了22例患者的研究结果，患者来自7家医疗机构，既往平均每年代谢危象发作3.1次，其中14例患MMUT基因缺陷所致单纯型甲基丙二酸血症，7例患丙酸血症，1例患异戊酸血症。14例为急性代谢危象组，平均每年3.5次代谢危象发作，8例为稳定期使用组，平均每年2.6次代谢危象发作。急性代谢危象组卡谷氨酸平均剂量为85.86 mg/（kg·d），治疗前血氨平均175.29 μmol/L，治疗后平均时间28.9 h血氨降至45.79 μmol/L。稳定期使用组卡谷氨酸平均剂量为14.38 mg/（kg·d），治疗前血氨平均69.8 μmol/L，治疗后平均时间50.4 h血氨降至51.5 μmol/L。服用卡谷氨酸后，所有患者食欲均有改善，体重增加，未发生不良事件。结果证实卡谷氨酸对三种有机酸血症患者急性期及稳定期有良好的有效性和安全性［11］。
有机酸代谢病急性代谢失代偿是危急重症，高氨血症的防治是决定预后的关键因素，为了降低血氨，临床上常常出现过度限制蛋白质摄入和继发的蛋白质缺乏之间的矛盾，造成治疗困难。卡谷氨酸可以快速有效降低血氨，从而提高患儿对天然蛋白质的耐受能力，提供能量支持，稳定代谢状况，保护脑、心、肾等重要器官。
参考文献 (略)
（2024-09-19收稿）
