专题笔谈│Alström综合征诊治及研究进展
汪莉波a，b，张倩文a，b，王秀敏a，b
摘要
关键词
作者单位：上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心 上海市罕见病临床研究中心 a 内分泌代谢科，b 医学遗传科，上海 200127
通信作者：王秀敏，电子信箱：wangxiumin1019＠126.com
Alström综合征（Alström syndrome，ALMS）是一种由ALMS1基因变异引起的常染色体隐性遗传病。这种复杂的多系统遗传疾病的主要临床特征包括儿童肥胖、2型糖尿病和视网膜病变［1-2］。ALMS的表型通常在婴儿期开始出现，随着年龄增长，多系统性症状逐渐增加［2］。
ALMS极为罕见，目前全球已报道的病例数约1000例［3］。由于其临床表型复杂且具有年龄依赖性，极易误诊和漏诊。本文旨在阐述ALMS的诊断与治疗进展，探讨早期识别、诊断及治疗方法，期望减少患儿多器官功能障碍的进展，提高生活质量。
ALMS是由ALMS1基因突变引起的，该基因编码的蛋白在许多组织中广泛表达，并与中心粒近端和纤毛基体相关联［4］。初级纤毛是由从细胞膜突出的微管结构的感觉细胞器，在细胞周期的控制、迁移和分化等过程中起关键作用［5］。ALMS1蛋白对于纤毛的维持和功能、内体运输、细胞周期控制、代谢平衡和细胞分化都至关重要［6-7］。纤毛存在于人体的几乎所有细胞中，包括呼吸道、肾脏、性腺细胞［7］，这可能解释了ALMS患儿中观察到的肥胖症及广泛的器官功能障碍。
1.4 多器官纤维化 目前尚不清楚多器官纤维化是ALMS1蛋白功能障碍的直接后果，还是继发性代谢改变的结果。TGF-β信号通路是与纤维化有关的主要途径之一，控制细胞周期、细胞凋亡、细胞迁移和上皮-间充质转化［17］。转录组测序技术和蛋白质组学分析表明，ALMS1缺失会影响 TGF-β通路及其与其他信号通路（如 PI3K/AKT、EGFR1）的交叉信号传导，改变的交叉信号会影响细胞外基质相关过程和脂肪酸代谢的调节［18］。ALMS的病因及其复杂的临床表现和多系统影响强调了纤毛在人体生理功能中的关键角色，并揭示了ALMS1基因突变带来的广泛病理效应。
ALMS首次于1959年被报道，由于患者的临床表型高度异质，并且随年龄变化呈现不同症状，即使在同一家族中，诊断也极为困难［19］。2020年的指南解读指出，高度提示ALMS的主要临床表现包括视力障碍、听力障碍、心肌病、儿童期肥胖、严重胰岛素抵抗、进展性非酒精性脂肪肝、肾功能异常、呼吸系统疾病以及泌尿系统疾病［20］。
笔者团队建立了中国最大的ALMS队列，发现中国ALMS患者平均发病年龄（视力障碍或心肌病）为0.7岁，72%的患者首发症状为视力障碍，包括眼球震颤、畏光和视力下降，且ALMS患者存在新表型——嗅觉识别障碍［39］。中国ALMS队列中三分之一的患者有心肌病病史，超过50%的患者观察到肥胖和肝脏症状。临床特征与土耳其、美国和波兰的队列相似，但在听力损伤、糖尿病和肾功能异常的发病率上存在显著差异，可能由于患者年龄差异和部分患者缺乏必要的肾脏和肝功能评估所致［39］。
ALMS1基因位于染色体2p13，包含23个外显子，编码由4169个氨基酸组成的蛋白质［40］。迄今为止，报道的ALMS1基因变异主要为功能丧失型变异（97%），包括无义变异和移码变异，这些变异会导致提前终止密码子（Premature termination codon，PTC）的形成［3］。目前（截至2024年8月21日），ClinVar数据库中报告了837个ALMS1基因的功能丧失变体，而gnomAD数据库中则报告了253个此类变体。在基因型与表型研究的分析中，c.8164C>T是最常见的变异，而c.2090C>A是中国最常见的变异。中国队列和其他地区的ALMS队列的有害变异均主要集中在基因的外显子8、10和16中。这可能是因为这些外显子覆盖的总基因序列比例较大，而非某种特定的相关性［39-40］。最新发表的全球ALMS队列的基因变异与表型相关性研究显示，外显子10的致病变异与肝病的较高患病率有关［3］，而中国队列携带第8号外显子之前截断变异的患者更容易出现婴儿期心肌病［39］。
由于ALMS预后差且病死率高，早期诊断对于改善患者的生活质量极为重要。当前，ALMS的临床诊断仍采用2007年Marshall等［21］提出的基于年龄分层的标准。如果患儿在出生后几年内出现视力障碍和（或）心肌病、心力衰竭，应考虑ALMS的可能性。一旦临床表现提示ALMS，进行基因检测是确诊的主要手段，特别是检测到两个ALMS1基因的双等位基因致病性突变时［20］。对于具有典型ALMS临床特征的个体，推荐进行基因靶向检测（如单基因检测或多基因组）；而对于具有非典型表型且诊断ALMS可能性较低的患者，则应优先考虑全基因组测试（如外显子组测序、外显子组阵列或基因组测序）［41］。
由于目前尚不清楚ALMS1蛋白与纤毛之间的具体机制联系，因此ALMS仍缺乏根治性药物治疗。由于该病涉及多系统，多学科合作是确保ALMS患者获得全面管理的关键［2］。治疗主要以对症治疗为主，旨在减少并发症的发生。具体的检查和治疗措施可以参考《2020年欧洲Alström综合征临床管理指南介绍及解读》［20］。生长发育方面，患儿应每半年至一年评估一次身高、体重等指标；成年患者则需定期监测BMI和体脂分布。代谢综合征是ALMS患者亟待解决的问题，在Alms1突变小鼠模型中，胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗可减少肝细胞脂滴和肝脏重量［43］。来自30例成人ALMS患者的真实世界数据表明，接受胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗的ALMS患者体重和糖化血红蛋白均得到有效控制，同时改善了代谢变量，如血清总胆固醇、甘油三酯等［44］，这表明胰高血糖素样肽-1受体激动剂有望在儿童中开展相关临床试验，达到早期减缓肥胖发展进程的目的。另一项多中心临床试验表明，MC4R激动剂赛美拉肽能够显著降低BBS患者的体重［45］，但其在ALMS患者中的疗效仍需进一步验证。视力在确诊后应立即检查，并定期随访，及早采取盲文和生活技能培训等辅助措施。听力评估应在确诊时进行，并每年复查，助听设备的使用应根据需要调整［46-47］。心血管系统的评估需在确诊时进行，并定期随访；心力衰竭患者应采用标准治疗，若药物无效可考虑机械循环支持。呼吸系统检查应在确诊时进行，必要时进行高分辨率胸部CT，预防和管理下呼吸道感染。代谢方面，由于ALMS患者容易肥胖和胰岛素抵抗，应定期筛查代谢并发症，并制定个性化生活方式计划。对于非酒精性脂肪性肝病和肾病患者，应进行定期肝功能和肾功能监测。遗传咨询在确诊后应进行家族遗传分析，确定父母是否为携带者。心理健康评估也需纳入常规管理，必要时进行转诊。
ALMS各器官纤维化的病因将指导未来试验治疗方法的选择。例如，心脏纤维化的高发生率表明抗纤维化疗法具有潜在价值［48］，而目前没有有效的方法能够逆转心肌纤维化［2］。与常见的代谢综合征相关非酒精性脂肪性肝炎相比，ALMS脂肪肝进展迅速，50%的患者在成年早期表现出严重纤维化或肝硬化。PBI-4050在许多肝、肾、肺、心脏或胰腺纤维化动物模型中表现出强大的抗纤维化活性，已被证明可显著减少肥胖和糖尿病小鼠模型中的肝纤维化，Grouix等［48］研究了PBI-4050是否可以改善ALMS患者的肝纤维化，但未发布该药物成功治疗ALMS多器官纤维化的结果，未来需要进一步研究ALMS各器官纤维化的机制来指导治疗。
大多数ALMS患者在30岁之前病情显著恶化［3］。对ALMS的机制研究不仅对于患者未来的治疗至关重要，还能为其他纤毛病、肥胖症和糖尿病等疾病的治疗提供宝贵的指导。此外，许多已报道的ALMS患者临床数据缺失或不完整，有必要建立一个汇编所有可用临床和遗传信息的数据库。随着基因编辑技术的发展，未来有望在ALMS等罕见病的临床实践中应用这些技术，进一步改善患者的预后和治疗效果。
参考文献 (略)
（2024-08-30收稿）
