专题笔谈│儿童遗传性低磷血症相关疾病的诊断和治疗

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专题笔谈│儿童遗传性低磷血症相关疾病的诊断和治疗

张亚男，邢雨彤，张会丰

所有类型佝偻病，包括营养性佝偻病和维生素D代谢缺陷及低磷性佝偻病的病理生理机制都是低磷血症［1］。在肠道吸收磷正常背景下，磷稳态调控决定因素是肾磷的排泄和重吸收。低磷血症的临床表现取决于其严重程度和持续时间，通常是非特异性的。骨骼表现为长期低磷血症的结果。本文仅围绕肾磷的排泄和重吸收的儿童遗传性低磷血症相关疾病的诊断和治疗问题进行阐述。

1　成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23，FGF23）介导的低磷血症

FGF23介导的低磷血症特点是FGF23活性增加、尿磷增加和1，25-二羟维生素D［1，25（OH）2D］减少。磷稳态是通过FGF23、1，25（OH）2D和甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）之间复杂的负反馈调节平衡来实现的［2］。PTH通过减少近端肾小管NaPi-Ⅱa和NaPi-Ⅱc数量增加肾磷排泄，甲状旁腺亢进导致肾磷丢失和低磷血症。PTH的主要功能是维持血清钙的稳态，其合成和分泌受到细胞外钙的调节。维生素D缺乏和维生素D代谢通路障碍导致低磷血症和（或）低钙血症。FGF23在Pi稳态中起着核心作用。FGF23通过降低近端小管NaPi-Ⅱa和NaPi-Ⅱc共转运体的表达增加磷排泄。从钙磷代谢角度，以肾小管为关注点，FGF23抑制肾小管磷重吸收，不影响钙重吸收；1，25（OH）2D促进肾小管磷和钙重吸收，PTH抑制肾小管磷重吸收和促进钙重吸收。由此可见，FGF23异常主要影响磷稳态，1，25（OH）2D和PTH异常既影响磷稳态也影响钙稳态。文章仅就FGF23相关的低磷血症予以阐述。

该组疾病的病理生理基础是FGF23活性增强，其生化特征类似，以血磷降低、TmP/GFR降低、尿磷增加、血钙和尿钙正常、高碱性磷酸酶（ALP）、25羟维生素D［25（OH）D］和PTH多正常为主要表现。

诚然，各种遗传因素导致FGF23升高，肾脏排磷增加，导致低磷血症。FGF23作为调控的内分泌因素发挥作用，而作为排磷靶器官的肾小管对磷重吸收至关重要。正常情况下，肾小球滤过的磷绝大部分（80%～90%）被近端小管细胞重新吸收。两种主要的钠依赖磷酸盐转运体负责近端小管的磷酸盐重吸收，NaPi-Ⅱa由SLC34A1基因编码，NaPi-Ⅱc由SLC34A3基因编码［5］。因此，肾近端小管细胞或磷酸盐转运体异常都会尿磷排泄过多而发生低磷血症。这些遗传性低磷血症是由于肾小管内源性问题引起的肾磷酸盐损失［6］，FGF23并不参与这类疾病低磷血症的病理生理过程，属于非FGF23介导的低磷血症。

身材矮小、步态异常和骨骼畸形是低磷性佝偻病的常见就诊原因。有吸收不良、缺铁、肾结石或其他系统症状（如周围性性早熟）的病史可能有助于确定病因。有多尿、多饮和发育不良的病史可能为范可尼综合征。伴发视力问题则可能是Lowe综合征或胱氨酸病，或因颅面纤维发育不良而压迫视神经。皮肤检查可发现牛奶咖啡斑、异常形态的痣。骨纤维发育不良可致长骨畸形或出现颅面骨畸形引起的面部不对称。

通过详细的病史询问、体格检查、实验室及放射学检查，可初步做出低磷血症或低磷性佝偻病的诊断。任何佝偻病，包括营养性佝偻病、维生素D代谢异常所导致的佝偻病以及低磷性佝偻病，病理生理基础都是低磷血症。低磷性佝偻病会出现类似维生素D和（或）钙缺乏所导致的佝偻病体征，但不会出现营养性佝偻病的早期和活动期的症状。

体格检查包括评估身高和坐高，以发现比例异常的矮小、肢体畸形（膝内翻和膝外翻）、手镯或脚镯（长骨干骺端增宽）及肋骨串珠（肋骨肋软骨连接增大）。肢体畸形程度可以通过测量踝间和髁间距离来评估。对于婴儿尤其要重视评估头部形状异常，包括前额隆起和长头（前后径加大、左右径变小）、颅骨软化、囟门增大。对于有颅缝早闭或ChiariⅠ型畸形迹象的患儿，包括长头畸形、持续性头痛和（或）共济失调，应进行详细的神经系统检查和眼底检查。有家族史，儿童呈现非匀称性矮小、腿部畸形、颅骨形状异常（前额隆起）、既往骨科手术史、牙脓肿、牙周病、恒牙萌出异常和听力损失，提示XLH。

实验室检查包括测定血清钙、磷、肌酐、碳酸氢盐、PTH、ALP、25（OH）D与1，25（OH）2D（若可能）、血浆FGF23和肾小管功能的评估，即尿液分析以及尿钙与肌酐比值（UCa/Crea）。低磷性佝偻病无论是否有家族史都要考虑进行基因检测。有明确家族史者可选择靶向基因检测。

佝偻病患者会有血磷水平下降，与营养性佝偻病相比，低磷性佝偻病患儿的血磷水平更低。血磷呈现年龄相关性特点，要结合年龄评估血磷水平。由于血磷水平的日变化，上午、禁食状态最低，下午和晚上最高，建议在晨起禁食状态下建立低磷血症的诊断界值水平。

血清碱性磷酸酶（ALP）是成骨细胞活性的标记物，在所有形式的佝偻病中普遍升高。儿童总ALP的80%～90%源自骨骼。因此，在排除肝病的患儿中，可以使用总ALP来替代骨特异性ALP。未接受治疗的营养性佝偻病患者ALP水平通常显著升高（高达正常上限值的10倍或以上），而低磷性佝偻病患者的ALP水平通常中度升高（正常值上限的1～3倍）［11］。

营养性佝偻病及维生素D代谢异常佝偻病患儿血PTH水平显著升高，以维持正常血清钙水平。低磷性佝偻病患者的PTH水平通常在正常范围内，但在FGF23驱动的低磷性佝偻病患者可能略有升高，因为FGF23抑制1，25（OH）2D水平，进而刺激PTH分泌。在HHRH患者中，PTH水平经常被抑制。

血清25（OH）D水平是评估儿童维生素D营养状态的可靠指标［12］，>50 nmol/L以上的25（OH）D水平定义为维生素D充足，在30～50 nmol/L之间为不足，<30 nmol/L为缺乏。低磷性佝偻病患者血清25（OH）D水平通常正常。需要注意维生素D缺乏在人群中十分普遍，应加以区分。

XLH是最常见的先天性低磷血症，治疗研究最为深透，以活性维生素D和磷制剂为主要手段。目前常规治疗XLH的口服磷酸盐初始剂量以元素磷计算，由20～40 mg/（kg·d）上升到80～100 mg/（kg·d），分3～5次口服。骨化三醇20～50 ng/（kg·d），阿法骨化醇剂量为40～60 ng/（kg·d），分1～3次口服［13］。其他FGF23介导的低磷血症参考XLH的磷酸盐和活性维生素D治疗方法。由于个体对给定剂量的反应不同、对药物副反应耐受度不同，所需磷酸盐和活性维生素D剂量差别很大。实验室监测指标包括血钙、血磷和PTH以及尿钙/肌酐比值。根据生化指标、影像学表现和耐受性调整剂量。磷制剂从较低剂量开始，逐渐增加剂量。活性维生素D起始量给予推荐剂量，根据尿钙增减。

继发性甲状旁腺功能亢进时，减少磷酸盐剂量和增加骨化三醇。高钙血症或高钙尿症时，减少骨钙三醇剂量。若出现肾钙沉着症或肾结石，控制的磷酸盐安全剂量20～40 mg/（kg·d），骨化三醇安全剂量20～30 ng/（kg·d）［14］。高钙血症或高钙尿症的发生与骨化三醇的剂量有关。当骨化三醇剂量>20 ng/（kg·d）时可能发生高钙尿症，而骨化三醇剂量>40 ng/（kg·d）可能发生高钙血症。尿钙的控制目标是尿钙/肌酐比值低于0.3 mg/mL，尿钙应为<4 mg/（kg·24 h）。处理策略是减少骨化三醇剂量。

对于非FGF23介导的低磷血症，使用磷酸盐单一治疗，而不能使用活性维生素D。活性维生素D可能会加重高钙尿症或导致高钙血症。磷酸盐不良反应主要包括腹部不适和腹泻。通过低剂量磷酸盐治疗，逐步增加剂量，直至建立良好耐受。

当采用常规治疗时，血磷的正常化不作为治疗的目标，血磷正常化意味着过度治疗。为了确保骨化三醇和磷酸盐之间达到适当的平衡，不仅需要经常监测以评估疗效，而且需要评估治疗并发症。

布罗索尤单抗（Burosumab，商品名麟平）是一种结合FGF23以抑制其活性的单克隆抗体［2］。美国食品药品监督管理局（FDA）批准布罗索尤单抗注射液用于儿童XLH治疗，中国也制定了有关共识［15］。布罗索尤单抗增加TmP/GFR、血清磷和1，25（OH）2D水平。6个月以上儿童皮下注射，每2周0.8～1.2 mg/kg，最大剂量90 mg。通过结合FGF23，布罗索尤单抗阻断FGF23的作用，TmP/GFR增加，从而增加血磷。布罗索尤单抗亦增加了1，25（OH）2D的自身合成量。与每4周使用相比，每2周使用布罗索尤单抗能更稳定地改善佝偻病。目前临床上观察到的儿童最常见的不良事件是短暂性注射部位反应。

参考文献 (略)

（2024-06-01收稿）