专题笔谈│儿童脓毒性休克的渗漏综合征干预策略
杨春凤，张 圳，李玉梅
中国实用儿科杂志 2024 Vol.39（9）：695-699 毛细血管渗漏综合征是由于各种原因造成毛细血管通透性增加，血管内液体渗漏到血管外，导致血管内血容量减少、血管外组织水肿，严重时可引起组织低灌注。脓毒性休克是引起毛细血管渗漏的原因之一，脓毒性休克后可出现或加重毛细血管渗漏，二者可形成恶性循环，增加患儿死亡风险。脓毒性休克的渗漏综合征干预策略包括两部分，一是脓毒性休克的快速根本治疗，二是针对渗漏的综合治疗，包括液体管理、控制炎症反应、改善血管内皮功能、中药治疗和对症支持治疗。明晰脓毒性休克引起渗漏的机制，采取有效的干预措施才能显著改善患儿的临床结局。作者单位：吉林大学第一医院儿童医院儿童重症科，吉林 长春 130021
通信作者：李玉梅，电子信箱：liyumei1988@126.com毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome，CLS）是由于各种原因造成毛细血管内皮功能障碍，血管通透性增加从而使血管内液体渗漏到血管外，导致血管内血容量减少、血管外组织水肿，严重时可引起组织低灌注。CLS的病因分为特发性和继发性，脓毒性休克是引起继发性CLS的常见病因之一［1］。脓毒性休克诱发CLS，而CLS会导致有效循环血量进一步减少出现缺血缺氧，加重炎症反应，二者互为因果，形成恶性循环，出现难治性休克、多器官功能障碍综合征等。目前，脓毒性休克的CLS发病率尚未见报道［1］。对脓毒性休克伴CLS采取综合干预措施能够改善临床结局，目前国内外对于脓毒性休克的CLS干预策略缺乏整理和归纳，本文加以总结及明晰，以期提高儿科医生对脓毒性休克的CLS认识和治疗理念。
1 CLS概述
导致CLS出现的直接原因为血管内皮功能障碍造成的毛细血管通透性增加。血管内皮系统由血管内皮细胞和内皮表面层（内皮糖萼层和血浆蛋白组成的复杂结构）构成，它具有维持血管屏障功能、调节血管收缩与舒张、调节免疫等多重功能［1］。脓毒性休克引起CLS的发病机制包括病原体侵袭机体引起全身炎症反应，产生炎性细胞因子如白介素-1、白介素-6、肿瘤坏死因子-α等，导致内皮细胞损伤、凋亡及功能失调，内皮细胞与邻近细胞的细胞连接出现破坏，内皮细胞表面的糖萼降解，内皮屏障受损，最终毛细血管通透性增加，血管内大量液体和蛋白质外渗到血管外，出现CLS［1-2］。另外，休克引起的缺血缺氧及休克期快速大量的液体复苏同样导致糖萼损伤、内皮功能障碍、微血管通透性增加进一步加重CLS。CLS会使有效循环血量进一步减少，微循环灌注不足，同时，组织水肿增加了毛细血管和组织细胞之间氧的弥散距离，可致氧摄取障碍，出现组织缺氧，加重休克的微循环功能障碍，导致多器官损伤［3-4］。儿童脓毒性休克的CLS干预的核心目标是去除病因、恢复正常循环血容量、改善毛细血管通透性、维持足够的组织灌注和氧合。干预策略包括针对脓毒性休克的根本治疗，以及针对CLS的综合治疗，包括液体管理、控制炎症反应、改善血管内皮功能、中药和对症支持治疗等。
2.1 脓毒性休克的治疗 积极控制脓毒性休克是逆转CLS的根本措施。脓毒性休克推荐早期给予经验性抗感染治疗，且最好在识别休克后1 h内使用［5］。初始液体复苏的剂量及终点一直是争论的焦点。第1小时复苏液体量建议不超过60mL/kg，液体复苏量若超过机体的Frank-Starling曲线平台期，增加的液体负荷可能加重心脏负担，造成组织水肿和充血。另外，初始快速液体复苏会增加糖萼脱落，加重渗漏，故液体复苏需要反复评估心输出量、血乳酸水平、液体超负荷表现（如肺水肿、新出现或加重的肝肿大），进行血流动力学监测，一旦出现液体过负荷表现，及时限制液体［6-7］。2.2.1 液体管理 CLS病理过程分为渗漏期和恢复期。脓毒性休克发生时，机体通常存在强烈的全身炎症反应，破坏内皮功能，毛细血管通透性增加，CLS进入渗漏期，此时血管内的液体（包括晶体和蛋白）渗漏到组织间隙，会导致血管内有效循环血容量不足，低蛋白血症，低血压和组织灌注不足。持续组织低灌注会导致多器官功能障碍，加重休克。恢复期时，随着炎症反应的减轻，内皮功能及毛细血管通透性逐渐恢复，积聚在血管外的液体重吸收入血管内，血容量恢复，但易出现血管内容量超载和肺水肿。脓毒性休克的CLS在疾病不同时期会出现血流动力学和体液分布的动态变化，故液体管理是干预脓毒性休克的CLS关键环节［8］。CLS液体管理目标是保证有效循环血量确保组织灌注，在此前提下严格控制输液量。在CLS不同时期，采取不同的液体管理策略。渗漏期液体管理的关键在于纠正低血容量状态，提高胶体渗透浓度，确保足够的器官灌注。由于过量输液会导致液体过载，进一步损伤内皮糖萼层，加剧内皮损伤而加重渗漏，故在保证组织灌注的前提下，采取“允许性低前负荷”策略，以减少输液过多带来的负性影响。这个阶段，液体管理需要在维持足够的循环血容量和避免液体过载之间达到平衡。而恢复期应重点关注各器官组织中液体大量回吸收引起的液体超载，甚至出现肺水肿、充血性心力衰竭、脑水肿等并发症，因此恢复期需要限制液体入量，在确保循环稳定、组织灌注良好基础上，实现液体负平衡［9］。合并急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的患儿可酌情应用肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）。鉴于脓毒性休克的CLS血流动力学和体液分布的动态变化，建议在液体管理过程中采用各种血流动力学监测方式密切监测，精细化指导液体的方案，如重症超声、血流动力学监测、激光多普勒血流仪等［10-11］。输注的液体成分可选择晶体液或胶体液。脓毒性休克初始复苏液体首选等渗晶体液或白蛋白，临床上多以等渗晶体液为主。当处于脓毒性休克CLS的渗漏期，晶体液进入血管后，能够自由通过血管屏障，大部分从血管内渗出到血管外组织间隙，输注的晶体在1h后留在血管中不到5%［1］，因此输入晶体液后将加重组织水肿，故晶体液不作为CLS渗漏期输液的首选。胶体液不易渗漏到组织间隙，输入后能提高血浆胶体渗透浓度，有效维持血容量。胶体液分为天然胶体和人工胶体。常用的天然胶体有白蛋白、红细胞悬液、血浆等血液制品。白蛋白在脓毒性休克CLS中的临床应用较广，但CLS渗漏期时，毛细血管对白蛋白的通透性也明显增加，输注白蛋白仅可短时间内增加血容量，随后白蛋白渗漏到组织间隙，使组织间隙胶体渗透浓度增高，导致更多的水积聚在组织间，加重组织水肿。而红细胞悬液、血浆等血液成分更适用于贫血、凝血功能障碍等特定情况。临床常用的人工胶体液包括明胶、右旋糖酐和羟乙基淀粉［8］。人工胶体的扩容效力强，在血管内维持时间长，能够在较短的时间稳定患者血流动力学，但羟乙基淀粉可能增加患者肾损伤的风险，增加患者病死率，因此，自2012年起的拯救脓毒症运动指南不推荐羟乙基淀粉类胶体应用于脓毒性休克的液体复苏。脓毒性休克CLS液体种类选择上，目前仍难以确定适用所有患儿的最优选择，应结合患儿病情制定个体化液体管理方案。此外，脓毒性休克患儿易出现心肌抑制，血流动力学表现为低心排。脓毒性休克CLS渗漏期，适当应用血管活性药物有助于尽早稳定循环，减少液体的输注，从而减轻后续的组织水肿程度［12］。2.2.2 控制炎症反应及改善血管内皮功能 病原体和促炎细胞因子诱发血管内皮细胞损伤，血管通透性增强是脓毒性休克CLS发病机制的核心。控制炎症反应、改善血管内皮功能有助于控制疾病进展。 糖皮质激素（glucocorticoids，GCs）通过抑制T细胞活化，抑制细胞因子风暴及避免炎症细胞聚集到炎症部位等多重机制减轻炎症反应，减少免疫病理损伤。在脓毒性休克中，机体易出现肾上腺皮质功能不全，抗炎能力降低，故理论上补充GCs有利于改善预后。尽管如此，GCs在脓毒性休克中的应用仍有争议［13-14］。美国危重病医学学会（Society of Critical Care Medicine ，SCCM）2024年更新了GCs在脓毒症、急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）使用指南，指南中纳入46项随机对照试验，将应用GCs与安慰剂或标准治疗的脓毒症或脓毒性休克患者进行了比较。结果表明，使用GCs可以降低住院/长期病死率，并可能降低ICU/短期病死率，故建议对成人脓毒性休克患者使用GCs （低确定性），GCs在儿童脓毒症或脓毒性休克的研究有限［15］。儿童脓毒性休克最新管理指南《2020拯救脓毒症运动国际指南：儿童脓毒性休克和脓毒症相关器官功能障碍管理》指出，液体复苏联合血管活性药物后，循环不稳定的患儿可酌情使用氢化可的松［6］。有研究报道，GCs在新型冠状病毒（COVID-19）感染后在CLS成人患者中取得了一定疗效［16］。乌司他丁是尿胰蛋白酶抑制剂，是人体天然存在的丝氨酸蛋白酶抑制剂，具有抑制多种蛋白水解酶、稳定溶酶体膜、保护血管内皮、改善微循环、减少细胞凋亡、调控炎症反应、调节免疫功能等作用，已被广泛用于治疗急性胰腺炎、中毒、休克、脓毒症、重症肺炎、ARDS等临床常见急危重症并取得良好效果［17］。研究表明，乌司他丁对CLS有一定的治疗作用［18］，但乌司他丁在儿童脓毒性休克中引起CLS中的临床有效性仍有待验证。近年来，单克隆抗体在炎症性疾病中应用日益增多。有研究在特发性系统性毛细血管渗漏（idiopathic systematic capillary leak syndrome，ISCLS）中经验性使用贝伐单抗（抗血管内皮生长因子）取得一定疗效 ［19-20］，但在不同的个例报道中患者结局有所不同，故贝伐单抗治疗ISCLS的效果仍存在争议。目前其在脓毒性休克引起的CLS中的应用尚未见报道。白蛋白是血浆中含量最丰富的蛋白质，除了在补液和维持胶体渗透浓度中的作用外，其保护内皮功能的作用正逐渐受到重视。白蛋白是血管内皮表面层的重要组成部分，能够维持内皮表面层的完整性，改善血管内皮功能，并可能改善微循环［21-22］。其机制主要体现在以下方面：（1）白蛋白作为一种带有负电荷的血浆蛋白，在脓毒症中可能通过与内皮细胞表面的糖萼相互作用，保护电屏障，从而保护内皮功能。（2）白蛋白含有多个游离巯基，具有很强的还原性，能够中和血浆中的自由基，从而减轻氧化应激反应。（3）白蛋白具有与重金属形成络合物的能力，减少重金属的毒性作用，从而提供额外的抗氧化保护［1］。尽管许多实验研究揭示了白蛋白在保护内皮功能中的作用机制，但其在临床应用中的实际效果仍有待进一步证实。现在还有研究关注于靶向激活各种内皮通路在脓毒症的毛细血管高通透性治疗中的作用，如应用血管内皮生长因子拮抗剂——血管生成素1、保护细胞间连接等预防血管渗漏。但大多数研究仍局限于动物和细胞模型［23］。2.2.3 中药治疗 研究发现，某些中药单体及复方制剂可以通过调控炎症和免疫反应，改善脓毒症的预后［24］。参附注射液源于传统中医古方参附汤，由人参、附子2味中药经现代生产工艺提取而成，具有益气、回阳、固脱的功效。有研究表明，参附注射液通过抑制内皮多糖包被降解等多种机制保护血管内皮细胞，减轻炎症反应，降低血管通透性减少渗漏，在一定程度上改善脓毒症相关CLS的临床预后［25］。血必净注射液主要成分为红花、川芎、丹参、赤芍、当归等，多项研究表明其具有对抗细菌毒素、降低内毒素水平、调节免疫及炎症介质、改善肺血管屏障功能等作用，临床上广泛用于脓毒症［26］。2.2.4 对症支持治疗 脓毒性休克的CLS患儿，可出现多器官功能受累：肺脏是CLS最常累及的器官之一，可表现为非心源性肺水肿、胸腔积液、ARDS等；肾脏可出现少尿甚至无尿等AKI表现；循环系统可表现为难治性休克、心肌抑制、心包积液等；消化系统可表现为腹腔积液、胃肠道水肿、部分患者可出现腹内压急剧升高，发生腹腔间室综合征。脏器支持治疗有助于患儿成功度过急性期，避免多器官功能障碍综合征的发生。2.2.4.1 呼吸支持 病原体引起的直接肺损伤和随后发生的炎症风暴、休克引起的缺血缺氧、快速大量液体复苏等继发因素均会导致肺泡上皮细胞和肺部毛细血管内皮损伤，造成弥漫性肺间质和肺泡水肿，严重时发生ARDS。无创/有创呼吸支持可通过增加呼气末正压（positive end-expiratory pressure，PEEP），改善肺顺应性和肺通气量，降低呼吸道阻力，减轻肺水肿，利于氧气弥散，改善氧合，有效增加组织供氧，但过高的PEEP也可通过增加胸腔压力和肺容积导致心输出量降低，进而导致氧输送下降，故在改善氧合时，要综合考虑PEEP对氧和血流动力学的综合影响。ARDS时应采取肺保护通气策略。2.2.4.2 连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT） 目前AKI患儿的CRRT治疗时机存在争议。推荐当AKI患儿出现严重高钾血症、代谢性酸中毒及肺水肿时，启动CRRT［27］。另外，CRRT还可以通过减轻炎症反应，减少内皮表面糖萼的降解，改善毛细血管通透性等机制在脓毒性休克的CLS发挥治疗作用［28-29］。2.2.4.3 体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation， ECMO） 脓毒性休克合并CLS患儿，若经过机械通气、液体复苏、血管活性药物、血液净化等综合治疗仍处于难治性休克和（或）顽固性低氧血症的状态，可选择ECMO治疗。静-静脉（V-V） ECMO和静-动脉（V-A ）ECMO模式的选择取决于患儿的血流动力学特征和氧合情况。对于循环障碍为主的患儿，可选择V-A ECMO，而以低氧血症或ARDS为主的患儿选择V-V ECMO。2.2.4.4 其他 脓毒性休克的CLS患儿存在低血容量且伴有血液浓缩及高凝状态，发生深静脉血栓的风险增加，需要监测血栓，对于存在静脉血栓高危因素的患儿，可给予低分子肝素等预防治疗。
儿童脓毒性休克的CLS是临床上常见的危重症，二者互为因果，加重病情。干预治疗措施包括对因和对症两部分，在实际应用时，目前仍采用治疗原发病、液体管理和对症支持治疗为主的综合干预方案。基于控制炎症反应、防治血管内皮损伤机制的创新研究已经显示出治疗潜力，未来的研究应致力探索这些新的治疗策略，以提高脓毒性休克合并CLS患儿的救治成功率。（2024-05-12收稿）
