专题笔谈│儿童脓毒性休克液体复苏的最佳实践
陈锡龙，周冰莹，张太宁，王卫凯
中国实用儿科杂志 2024 Vol.39（9）：674-679 脓毒性休克属于儿童急危重症，也是全世界儿童死亡的主要原因之一。脓毒性休克的病理生理机制较复杂，液体复苏是脓毒性休克管理的基石。合理的复苏治疗对病情的改善至关重要。文章通过引入脓毒性休克液体复苏的抢救、优化、稳定和降级（salvage，optimization，stabilization and de-escalation，SOSD）理念来正确识别及理解儿童脓毒性休克液体复苏的4个时期过渡及变化，并对选择何种复苏液体、液体复苏总量、液体复苏速率等复苏策略方面进行阐述，以期为儿童脓毒性休克的液体复苏临床实践提供参考。基金项目：甘肃省省级科技计划（科技重大专项）项目（22ZD6FA034）；兰州市人才创新创业项目（2021-RC-139）
作者单位：甘肃省妇幼保健院（甘肃省中心医院）儿童急救中心二部，甘肃 兰州 730050
通信作者：王卫凯，电子信箱：35487284@qq.com脓毒症或脓毒性休克是一个重大的全球健康问题，据估计，全球每年有120万例儿童脓毒症患者，每1000例5岁以下儿童患者中有6.3例死亡，因地域医疗水平差异，病死率在1%~25%［1］。脓毒性休克是引起死亡的主要原因，最新的2024美国重症医学会（Society of Critical Care Medicine， SCCM）发布《2024年国际共识标准：儿童脓毒症及脓毒性休克》，此共识应用Phoenix脓毒症评分，将脓毒症定义为疑似或确诊的感染，伴Phoenix评分≥2分。脓毒性休克定义为脓毒症伴有心血管功能障碍（Phoenix评分的心血管评分≥1分），即年龄相关的严重低血压、血乳酸值>5mmol/L或接受血管活性药物治疗［2］。脓毒性休克与单独的脓毒症相比，往往有严重的循环、细胞和代谢异常，并且与更高的病死率相关［3-4］。脓毒症的管理在循证医学证据上被持续更新，以求更大程度改变疾病预后、降低不良结局的发生风险。当前指南建议，除了治疗原发病、尽早使用抗生素和使用合理的血管活性药外，应实施血流动力学指导下的液体复苏策略［4］。液体复苏疗法是脓毒症或脓毒性休克管理的基石之一［4］，对脓毒性休克的液体复苏虽然达成了全球共识，但对最理想、合理和优化的液体管理实践仍然存在一定争议。本文希望结合脓毒性休克相关病理生理学特点、综合既往研究的液体复苏的评估及策略，以当前科学证据为基础，为同行提供一定的理论支持。
1 脓毒性休克液体复苏的病理生理学基础
脓毒性休克属于感染导致外周血管阻力降低，有效循环血量不足，最终引发心脏前负荷减低及组织低灌注的临床综合征，属于分布性休克的经典类型。分布性休克主要特征是交感系统活化，全身血管广泛舒张（血管平滑肌丧失反应）、外周血管麻痹（心脏后负荷降低）；同时，机体全身毛细血管内皮损伤以及血管内皮屏障功能的完整性丧失导致血管通透性增加，出现毛细血管渗漏，心脏前负荷进一步减少，诱发组织器官灌注不足导致器官功能障碍［5］。除了循环容量不足，大量炎症因子、内皮损伤释放介质（包括前列腺素、活性氧和蛋白酶）、一氧化氮、自主功能失调、钙离子通道紊乱以及心肌细胞损伤等因素的刺激造成心脏功能障碍从而出现脓毒性心肌抑制［6］。
容量复苏是脓毒性休克复苏的第一步，液体复苏应该客观、科学遵循血流动力学基础，利用Guyton静脉回流曲线平衡右心房压力和静脉回流之间的关系；同时根据Frank-Starling曲线评估液体反应性引起的动态心输出量变化［7-9］。在成人的研究中发现，脓毒性休克患者中大约50%的患者存在容量反应，即增加液体容量，心输出量明显增加［10］。因此，脓毒性休克病理生理学的认识是液体复苏的基础。
2 儿童脓毒性休克液体复苏的抢救、优化、稳定和降级（salvage，optimization，stabilization and de-escalation，SOSD）理念
SOSD概念被引入来描述成人休克复苏的不同阶段［10］。这一理念同样对儿童休克的液体复苏有重大指导意义。因此，对脓毒性休克的液体复苏要正确识别4个时期过渡及变化，并依据病理生理学变化对各时期采取个性化治疗方案［11］，这些治疗措施将有助于明显改善儿童脓毒性休克的预后。
2.1 抢救或复苏期 抢救阶段通常发生在脓毒性休克出现的数分钟至数小时内，主要表现为低血压及组织灌注不足，治疗的选择仅限于液体和血管活性药物，目标是为挽救生命提供组织灌注。这个非常早期的阶段，必须迅速给予足量的液体，以促进有效的复苏，这意味着没有时间进行复杂的监测系统来指导液体给药。2020儿童拯救脓毒症运动国际指南建议［4］，儿童脓毒性休克进行初始液体复苏时，第1小时可给予多达40～60 mL/kg的液体推注（每次10～20 mL/kg）。体重大于40kg的儿童建议参照成人的复苏策略，必须进行动态血流动力评估。脓毒性休克存在一定程度的血管内皮通透性增加和血管舒张，一些患者对液体复苏反应较差，出现严重低血压，且低血压持续时间跟不良预后明确相关，需要尽早启动血管活性药物，因为血管活性药物对改变休克患者预后至关重要［12］。拯救脓毒症运动（Surviving Sepsis Campaign，SSC）指南［13］建议将成人平均动脉压（mean arterial pressure， MAP）保持在≥65 mmHg，但对于介入时机及液体、升压药物的优先顺序没有系统推荐，这可能会减少液体需求。在一项使用倾向匹配的观察性研究中，早期开始使用去甲肾上腺素可以降低液体正平衡风险并降低28 d病死率［14］。2.2 优化期 优化阶段主要复苏期后的数小时内优化组织灌注，评估容量，决定维持补液策略。理想的优化应包括局部血流分布和微循环灌注。此阶段的前提是要确保休克状态缓解，尽可能减少静脉输液。除了对心率和动脉血压进行可靠评估外，还可以选择应用毛细血管充盈时间（capillary refill time，CRT）、尿量、中心静脉压（central venous pressure，CVP）和乳酸等对复苏的反应进行综合评估。CRT是皮肤灌注不足标志，但能否反应中心组织灌注仍然未知［15-17］。但是有研究揭示与感染性休克早期的乳酸导向的复苏策略相比，CRT引导的复苏似乎更优越［18-19］。CVP是一个复杂的变量，反映了右心室前负荷升高时的功能，并受到胸腔内压力的影响［20］，尽管其精确预测液体反应的能力受到挑战，但它仍然提供了液体状态和右心室储备的重要信息，应在休克时进行测量［21］。乳酸动态监测为导向的复苏策略能反映出组织微循环的灌注状态，乳酸清除率的增加与28 d住院病死率明确相关［22］。还有混合静脉（SvO2）血氧饱和度、中心静脉（ScvO2）血氧饱和度、静脉-动脉二氧化碳差（Pv-aCO2）和心输出量等高级血流动力学监测指标提供了液体反应性的动态评估［21］，但这些氧动力相关指标受限于医疗客观条件，实施较为困难。床旁超声心动图检查，能够动态、便捷地实施复苏策略及客观的评价，在休克患者管理中，对大循环状态能够做到客观、准确的评估［23-24］。2.3 稳定期 稳定期一般处于复苏后的几天内，患者血流动力学处于相对稳定状态，此阶段目标是继续保持器官灌注和防止器官功能障碍。一旦患者病情稳定，或者当患者对液体不再有反应时，必须停止积极的静脉输液。预防无指征的液体输注，避免不良结局的发生［25］。在稳定期，心脏功能障碍和复苏诱导的容量超负荷是常见的。肺/静脉成像与超声心动图的结合尤其有助于区分容量超负荷和心功能障碍［21］。2.4 降阶或去复苏期 在降阶或去复苏阶段，患者病情趋于稳定，全身各器官功能逐渐恢复。此阶段目标是通过停用血管活性药物和促进自发性多尿或通过使用利尿剂或超滤诱导液体清除来实现液体负平衡。通常可以对患者进行最低限度的监测［26］。近年来，关于脓毒性休克精确的液体管理方案对改变疾病结局至关重要。尤其对于器官功能储备不完善的儿科患者，需要更加精准的液体管理方案，预防因组织灌注及循环功能障碍导致不良结局的发生［27］。
3.1.1 晶体液 儿童脓毒性休克初始复苏液体类型的选择是学者们争议的焦点。理想的复苏液体选择是具有与血浆相似的渗透浓度，增加血容量和心输出量，改善组织灌注而不引起组织水肿［28］。最新指南建议使用类晶体溶液进行初始液体复苏［4］，生理盐水（0.9% normal saline，NS）是常用的，因为它价格低廉，易于获得，在休克恢复期和病死率方面具有类似于胶体的功效［29］。但是NS中高浓度的氯化物可能导致高氯血症、代谢性酸中毒、肾血管收缩和全身炎症及凝血障碍［4，30］。平衡盐晶体液（balanced solutions，BS）的组成类似于血浆，常见的BS有乳酸林格液、醋酸林格液等，氯化物浓度低于生理盐水，可以成为复苏液。已经进行了大量研究，以调查和比较BS和NS对脓毒症患者预后的有效性。2018年，成人进行了5个重症监护室单中心集群随机等渗溶液和主要肾不良事件试验（isotonic solutions and major adverse renal events trial，SMART），并比较了BS和NS对病死率和肾不良结果的影响［31］。发现在液体复苏期间静脉注射BS可降低病死率，并降低肾损伤发生风险及减少肾替代治疗［31］。对SMART试验的二次分析显示，与NS相比，使用BS者30 d住院病死率更低［32］。此外，SMART试验的辅助分析表明，BS的使用与急性肾损伤早期生物标志物的适度下降有关［33］。2020儿童SSC指南强烈建议将晶体液作为一线液体复苏，并进一步建议使用BS而不是NS来治疗脓毒症或脓毒性休克患者［4］。最新的荟萃分析表明，与NS相比，脓毒症患者应用BS可降低病死率和急性肾损伤［34］。一项研究表明，在脓毒性休克患儿中，与NS相比，BS复苏可显著降低住院前7d新发和（或）进行性急性肾损伤的发生率［35］。但是，NS仍然是脓毒症或脓毒性休克患儿的首选复苏液。因为关于BS和NS在脓毒症患者中使用的有效性和安全性的数据的大量研究是在成人进行的，儿童目前缺乏证据级别较高的临床相关研究。 3.1.2 胶体液 胶体可用于快速治疗或预防低血容量，其优点是血管内半衰期较长而且能够保持和增强胶体渗透浓度，因此容量储备较好。目前临床常用胶体有血清白蛋白、血浆、明胶类、羟乙基淀粉类和右旋糖酐。最新专家共识认为，白蛋白溶液作为脓毒症患者的复苏液是安全的，将其用于脓毒性休克患者的液体复苏可能会降低病死率，因此可作为补充复苏液［36］。一项国际随机液体试验分析表明，在脓毒性休克的成年人中，胃肠道感染灶和较高剂量的去甲肾上腺素与白蛋白使用的相关性最强［37］，白蛋白的使用在不同部位也有很大差异，关于是否影响预后，并没有说明。2020儿童SSC指南认为，虽然使用血清白蛋白溶液或NS进行脓毒性休克儿童液体复苏的病死率差异无统计学意义［4］。但是鉴于白蛋白给药对脓毒症患儿没有任何明显的益处，并且与晶体相比会产生额外的成本、可用性问题和血液传播感染的潜在风险，因此建议不要在脓毒症患儿的初始液体复苏中常规使用白蛋白。其他血浆代用品（如明胶类、羟乙基淀粉类和右旋糖酐）虽然有一定的优点，但是其化学成分、分子质量和胶体浓度可能会使人体面临凝血因子减少、急性肾功能衰竭和过敏性休克等危害的发生［38-39］，因此，不推荐将这些胶体液作为脓毒症或脓毒性休克患儿的复苏液。3.2 儿童脓毒性休克液体复苏量的选择 脓毒性休克患儿初始复苏液体剂量是目前治疗争议最多的地方。按照2020儿童SCC［4］建议，在有重症监护的医院，第1小时内可给予40～60 mL/kg负荷剂量液体进行复苏（或每次负荷剂量10～20 mL/kg），通过心输出量的监测，评价是否存在液体过载，如存在，则应停止；在没有重症监护或资源有限的医疗机构，若患者存在低血压，建议第1小时内给予40 mL/kg负荷剂量的液体。虽然指南已经将脓毒症的液体复苏治疗标准化，并提出了具体的建议，但这些建议是基于有限的循证实践和专家意见，没有给出强有力的临床和生理数据支持。在一项系统荟萃分析中发现，危重症患儿液体超负荷普遍存在，并与危重患儿的严重并发症和病死率有关，液体超负荷百分比每增加1%，病死率即增加6%［40］。一项回顾性研究表明，儿童重症监护室脓毒性休克患儿入院24h液体正平衡的病死率显著升高［41］，虽然这项研究存在许多不足，但对更好地理解脓毒性休克患儿液体管理与病死率之间的关系提供了一定的证据支持。对于液体超负荷百分比（%FO）与脓毒性休克患者的病死率及不良预后增加已经被诸多研究所证实［42-44］，非复苏液体量超过估计的水需要量（过量维持液）与病死率、住院时间、急性肾损伤增加和机械通气需求有关。因此，指南推荐通过动态评估容量反应来评估复苏液体剂量。3.3 儿童脓毒性休克液体复苏初始速率 关于脓毒性休克患儿在复苏的最初1 h内安全且耐受性更好的液体输注给药最佳持续时间是多少，目前的研究及指南没有达成共识。2020儿童SCC［4］推荐在脓毒性休克诊断后的1h内给予40～60 mL/kg的初始液体复苏。2017年发表的一项随机对照试验表明，脓毒性休克患儿每次液体复苏输液超过5～10 min者比每次输液超过15～20 min的患儿有更高的插管及机械通气的风险，但在死亡风险方面没有差异［45］，因此对指南提出的5～10 min建议提出异议。另外一项成人的研究表明，脓毒性休克诊断后的30 min内进行液体复苏病死率最低［46］，但对整个脓毒症群体，与诊断2 h后开始液体复苏相比，2 h内开始晶体复苏与病死率、机械通气、入住重症监护室和住院时间的减少有关。还有一项成人研究也得出类似结果，在脓毒性休克诊断后的2 h进行液体复苏难治性风险会明显增加［47］。以上研究及建议都提示了初始复苏尽早开始的重要性，但是为了提高脓毒性休克患儿初始复苏的成功率，临床医生一定要根据不同儿童制定个体化及详细的液体复苏方案。
尽管在过去的几十年里，学者们对脓毒症或脓毒性休克患儿的液体管理进行了广泛的研究，但是仍有许多问题有待解决。显然，液体复苏有利有弊；然而，仍然缺乏高质量的证据来指导脓毒症或脓毒性休克液体管理的临床实践。因此，本文讨论了脓毒性休克患儿液体复苏的当前实践及临床应根据其不同阶段的血流动力学特点和病理生理学变化进行分阶段液体复苏。虽然目前对诸多观点仍存在争议，但似乎个性化的液体管理和特定的血流动力学指标将为未来提供更好的治疗基础。
参考文献 (略)
（2024-04-22 收稿）
