专题笔谈│男性先天性低促性腺激素性性腺功能减退症的全生命周期管理

学术   健康   2024-12-03 14:54   辽宁  

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专题笔谈男性先天性低促性腺激素性性腺功能减退症的全生命周期管理

苏 尉,苏 喆

中国实用儿科杂志  2024 Vol.39(11):820-825

摘要

  先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(congenital hypogonadotropic hypogonadism,CHH)是以小阴茎、隐睾、第二性征部分发育或不发育等为主要表现,发病机制复杂、临床表现异质性大的一种疾病,不同生命阶段或不同临床表型的治疗侧重和方案有所差异,及时诊断、合理治疗有利于性发育、骨骼和代谢健康,并可能有助于减少CHH的心理影响。

关键词

  先天性低促性腺激素性性腺发育不良;下丘脑-垂体-性腺轴;脉冲式促性腺激素释放激素治疗;重组人促卵泡激素 
基金项目:广东省卫生健康委员会高水平临床重点专科项目(SZGSP012);深圳市科技计划资助可持续发展项目(KCXFZ20201221173400002)
作者单位:深圳市儿童医院,广东 深圳 518038
通信作者:苏喆,电子信箱:su_zhe@126.com
先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(congenital hypogonadotropic hypogonadism,CHH)是因先天性下丘脑促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)神经元功能受损,GnRH合成、分泌或作用障碍,导致垂体分泌促性腺激素减少,进而引起性腺功能减退[1]。国外数据显示,CHH总体发病率为新生儿(1~10)/10万,男女比例5∶1。国内缺乏CHH相关流行病学数据。CHH发病机制复杂、临床表现异质性大,其管理涉及从新生儿期到成年期的多个方面,包括诊断、治疗、生殖功能的诱导和维持,以及长期的健康监测。与女性相比,男性患者症状出现早,新生儿期即可有,不同生命周期治疗的侧重差异和治疗难度更大,有许多仍存疑甚至争议的问题,因此本文主要围绕男性CHH全生命周期的管理进行阐述。生命周期不同阶段的患者需求不同,制定以患者为中心的全生命周期临床管理至关重要,需要多学科,包括新生儿科、儿科、内分泌科、泌尿外科、生殖保健科等多学科联合管理,才能达到提高患者生存质量、发育及婚育的需求。在面对多种诊疗方案选择时,尽量模拟下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic-pituitary-gonadal axis,HPG)的生理状态或许相对更合理,因此本文将先复习HPG轴在全生命周期中的变化规律,而后再探讨全生命周期的管理。
1 HPG轴在全生命周期的变化规律

位于人类下丘脑中的特化神经元组成“GnRH脉冲发生器”以脉冲方式分泌到垂体门静脉血液中[2]。GnRH脉冲作用于垂体前叶促性腺细胞上的GnRH受体,促黄体生成素(luteinizing hormone,LH)和促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)共同分泌到血液中。LH和FSH的分泌强度受GnRH脉冲的幅度和频率的调节。HPG轴在整个生命周期中有3个生理活跃期。第一次发生在胎儿中后期,第二次在出生后4~6月内(称为“小青春期”,minipuberty),第三次则在青春期并持续至成年。而CHH的HPG轴可有多种形式的变异或偏离,导致临床表现多样,造成临床识别的困难,治疗方案也应有区别[3]。

男性睾丸组织主要由Leydig细胞、Sertoli细胞和生殖细胞构成,生精小管(Sertoli细胞+生殖细胞)始终是睾丸的主要成分。从出生到整个青春期前,生精小管的体积主要取决于Sertoli细胞,而青春期发育期间睾丸体积的显著增加主要是由于生殖细胞增殖。Leydig细胞在LH刺激下产生并分泌睾酮,睾酮及其转化产物双氢睾酮是主要的生物活性雄激素[4]。Sertoli细胞在FSH刺激下产生双重效应:(1)小青春期和青春期早期,在FSH刺激下通过有丝分裂进行增殖;(2)青春期后期和成年期,在FSH刺激下形成培育生殖细胞的微环境,以促进精子生成[5-6]。以下将对不同生命时期进行分述。

1.1 胎儿期和婴儿期 在胎儿发育过程中,源自嗅基板上皮的GnRH神经元通过筛板迁移到下丘脑[7]。这种迁移伴随着嗅觉神经元,在妊娠14周完成[8]。GnRH脉冲性分泌开始的确切时间尚不确定,但在妊娠20~23周胎儿下丘脑外植体的体外模型显示了GnRH脉冲式释放[9]。胚胎中后期和小青春期,由于下丘脑GnRH脉冲的暂时性活动增强,这一时期性激素水平暂时性升高。LH作用于Leydig细胞,产生睾酮和胰岛素样肽3(insulin-like peptide 3,INSL3),促使睾丸下降和阴茎进一步生长,在此期胚胎型Leydig细胞数量多,此后数量减少,体积变小,分泌活动处于静止状态;FSH作用于Sertoli细胞,分泌抗苗勒管激素(anti-mullerian hormone,AMH)和抑制素B(INH B),通过促进Sertoli细胞增殖和生殖细胞有丝分裂、数量增多,从而促进睾丸增大。在人类和灵长类动物研究中发现,Sertoli细胞在小青春期快速增殖,数量从出生时平均260×106增至3月龄的1500×106[10]。
1.2 儿童期 儿童期HPG轴活动相对减弱,以往认为进入所谓的“性腺功能静止期”。Leydig细胞不分泌性激素,但Sertoli细胞并非静止,AMH和INH B仍处于较高水平。研究表明青春期发育前睾丸容积增大主要由FSH诱导的不成熟Sertoli细胞增殖,精索延长所致[11-12]。Sertoli细胞表达FSH和雄激素的受体,Sertoli成熟需两者协同。雄激素受体在小青春期不表达,因此即使HPG轴活跃,血睾酮水平增高,也不会出现性早熟;在1~5岁开始少量表达[13]。此后,如睾丸内睾酮水平增加,则可抑制Sertoli细胞的有丝分裂,停止增殖。
1.3 青春期和成年期 青春期HPG轴活动再次增强,而后在整个成年期都保持活跃。LH促进睾丸的增大和性激素的产生,启动第二性征;FSH触发Sertoli细胞的增殖,睾丸容积轻度增加,随着睾酮水平的增高和Sertoli细胞中雄激素受体表达的增加,Sertoli细胞开始成熟,AMH水平降低,组织学上Sertoli细胞停止有丝分裂,转而支持生精。青春期Sertoli细胞增殖的终止先于精子发生,相邻Sertoli细胞紧密连接,参与形成血-睾屏障,为生精细胞营造适宜的微环境[14-15]。青春中期睾丸容积突增,以生殖细胞增殖为主,随后精子发生过程中生殖细胞更呈指数增加。成年期睾丸主要由生殖细胞组成,睾丸体积与精子产量和浓度有关[16]。INHB浓度与精子发生相关[17-18],可作为Sertoli细胞成熟和评价生精的指标。尽管生殖细胞对最终睾丸体积具有主导作用,但Sertoli细胞对睾丸生长产生间接影响,并决定生殖细胞的最大数量[19]。目前普遍认为Sertoli细胞的数量是生育能力的重要决定因素,其在青春期停止增殖,这为临床在青春发育诱导前使用FSH预处理提供了理论依据。
2 不同生命周期CHH的临床管理

CHH的管理包括一般治疗(全身系统对症治疗、营养治疗、心理疏导)和内分泌治疗。不同年龄段的内分泌激素治疗的侧重点和方案不同,但生育之前对生育力的保护需贯穿始终。

2.1 新生儿期及小婴儿期 治疗目标是使睾丸下降和阴茎生长。若使用短期人绒毛膜促性腺激素(HCG)治疗效果欠佳,建议在6~12月龄进行睾丸下降固定术[20]。小阴茎的治疗,早期有使用短疗程低剂量睾酮类制剂治疗,但其不能促进支持细胞的增殖或睾丸的生长发育,也不能诱导睾丸下降[21]。CHH患者中,因缺乏小青春期,可能有不成熟Sertoli细胞增殖不足,导致远期睾丸发育落后和生精功能下降。而青春期开始的所谓常规治疗,从目前的效果看,只能部分改善外生殖器外观和远期生育(如青春期或者成年后治疗的CHH,可以生育,但自然生育比例低),因此,需要探索婴儿期和儿童期可能的治疗措施。目前,越来越多的研究提倡在男婴中使用促性腺激素来重现小青春期,以期改善成年期的生殖能力[22-26],但这些研究需要进一步随访数据。
2.2 儿童期 CHH管理较为复杂,因多为疑诊,文献报道少,循证依据少,即使是临床确诊患儿,治疗重点仍为治疗小阴茎、隐睾,需后期随访,进一步明确诊断。与Leydig细胞不同青春期前Sertoli细胞功能并非静止,此阶段睾丸生长主要是由于Sertoli细胞增殖,5岁前因Sertoli细胞雄激素受体仅少量表达,此时FSH治疗可诱导不成熟Sertoli细胞和精原细胞的增殖,增加睾丸容积,刺激阴囊发育,而极少诱发Sertoli细胞成熟和青春发育提前,即性早熟,但对远期生育力改善仍需要进一步随访数据。
2.3    青春期    CHH的管理重点是诱导和维持正常的性腺功能。一般在12岁以后考虑模拟正常青春期,诱导男性化,刺激身高增长,获得正常骨量,实现正常的心理社会发展,并获得生育能力。对于诱导青春期、生殖力等无通用治疗方案,治疗的最佳时间及治疗时长尚未统一。研究显示,在无其他激素的对抗作用下单独使用FSH预处理,可有效刺激Sertoli细胞和生殖细胞增殖,有助于睾丸发育和生育能力[27-28]。剂量、疗程及疗效评价见表1。后续治疗决策通常基于GnRH激发试验结果:(1)GnRH激发试验显示垂体对GnRH有反应,可考虑脉冲式GnRH治疗,因少数CHH患儿长期缺乏GnRH可降低垂体对GnRH的敏感性,引起垂体惰性,单次GnRH激发试验延迟反应、无反应或低弱反应的患儿可予GnRH延长激发试验(采用GnRH脉冲泵以10 μg/90 min的脉冲剂量及频率输注戈那瑞林6 d,在用泵前及第7天早上7:30注射后30~60 min采血测定LH、FSH)解除垂体惰性[29]。(2)GnRH激发试验显示垂体对GnRH无反应或反应弱,可考虑促性腺激素治疗,即HCG+人绝经期促性腺激素(human menopausal gonadotrophin,HMG)/FSH联合治疗或睾酮类雄激素替代治疗。每一种治疗方案在青春期诱导均强调小剂量开始,循序加量,切勿操之过急。
2.3.1 脉冲式GnRH治疗 脉冲式GnRH治疗应小剂量开始,带泵3d后,如血LH≥1.0 U/L,提示初步治疗有效。此后需每3个月随访1次,根据患儿FSH、LH、睾酮和精液常规检查,调整戈那瑞林的剂量和频率,睾酮水平不宜过高,一般10.5 nmol/L。在评价脉冲式GnRH治疗的疗效时,建议对患儿进行3~6个月的观察,对该疗法反应良好的患儿可在治疗0.5~1.0年内产生精子[30-31]。当有精子生成时,可行精子冻存,后续治疗方案可由家长选择。
2.3.2    HCG+HMG/FSH联合治疗    联合治疗一般采用先肌内注射低剂量HCG,每6个月增加1次剂量(部分患儿有青春期发育,但临床随访半年无青春期进展甚至退缩者,起始量可相对较大,递增过程可相对快),使睾酮维持在(10.5±7.0)nmol/L;然后增加肌内注射HMG或皮下注射FSH,70%~85%患儿在联合用药0.5~2.0年内产生精子[28]。当有精子生成时,可行精子冻存,后续治疗方案可由家长选择。
2.3.3 睾酮类雄激素替代治疗 替代治疗通常从低剂量睾酮开始治疗,然后每6~12个月增加1次剂量,约2年逐步达到成人剂量。对于在青春期发育阻滞或倒退的患儿,初始剂量的睾酮可以迅速增加到成人剂量,可快速诱导第二性征的出现,并最大化最终身高。治疗的副反应包括红细胞增多、骨骺过早闭合(治疗第一年剂量过高时)以及注射部位偶尔疼痛和红斑。值得注意的是,雄激素替代治疗可以促进男性第二性征的发育和维持性功能,但不能促进睾丸生长和精子生成。相反,治疗期间睾丸体积增大提示CHH逆转可能,需要停药后进行激素分析[32]。
2.4 成年期 成年CHH患者的治疗目标是维持生殖功能和性激素水平。目前治疗方案主要有3种,包括脉冲式GnRH生精治疗、促性腺激素生精治疗和睾酮替代治疗。(1)脉冲式GnRH泵生精治疗:适用于有生育需求特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(IHH)患者,并且垂体前叶存在足够数量的功能完整的促性腺激素细胞,以及大部分先天性垂体前叶激素缺陷症患者,一般治疗3个月后可能有精子生成,非隐睾患者2年精子生成率100%[1]。(2)HCG/HMG或FSH联合生精治疗:适用于有生育需求的IHH患者,当有大量精子生成时,如患者暂无生育需求,可行精子冻存;如长期治疗仅少量精子生成,且长时间妻子不能自然妊娠者,需借助辅助生育技术提高妊娠机会;如精液中未检测到精子,可尝试附睾或睾丸穿刺取精;成功生育后,如患者无再次生育计划,可切换到睾酮替代治疗方案。国内的治疗经验提示,脉冲式GnRH生精疗效优于HCG或HMG治疗[33],前者更接近生理状态。(3)睾酮替代治疗:若患者暂无生育需求,睾酮替代治疗可促进男性化表现,此方案用药6个月后可有明显男性特征,2~3年后可接近正常成年男性化水平。如睾丸体积有进行性增大,应停药观察,警惕性腺轴功能逆转为正常的可能性。
2.5 老年期 雄激素除在男性性功能方面所显示的基本作用外,在整个生命周期中对身体成分、骨骼、肌肉、糖脂代谢、红细胞生成、心血管和认知功能的调节中具有多种合成代谢作用。老年期的IHH患者,激素替代治疗同样重要,可以缓解由性激素水平低下引起的症状,改善生活质量,但需要特别注意激素替代治疗可能带来的副反应,如心血管风险、代谢异常等,综合评估获益与风险[34]。
尽管CHH以前被认为是一种终身性疾病,但现在已知,10%~20%男性患者在治疗后能够自发恢复其性腺轴的功能,因此在治疗随诊过程中,应始终密切关注性腺轴的自主功能状态,一旦发现用治疗方案不能解释的相对较高的促性腺激素水平,则应停止治疗一段时间,借以观察性腺轴功能逆转的可能。然而,生殖轴功能的恢复可能不是永久性的,因此治疗过程中需要定期评估。CHH管理除了关注性腺及生殖功能外,还应包括对长期健康的监测和管理,如骨密度的监测,以及代谢问题的预防和治疗。例如,CHH患者可能面临心血管疾病和2型糖尿病等代谢风险,因此需要定期的代谢评估和必要的生活方式干预。此外,本病患者常有自卑心理,严重影响生活质量,在治疗中需及时给予心理治疗[35],同时也需要关注儿童期到成人的医疗过渡。表1汇总了男性CHH不同生命周期的治疗方法[1,10,20,26,36-38],以期为临床医师治疗方案提供参考。
3 结语

CHH是一类临床罕见、病因复杂、临床异质性非常高的疾病。早期筛查、及时诊断、明确病因、分期治疗并全生命周期的个体化针对性管理,尽可能满足患者在生命周期不同阶段的需求,制定个体化的诊疗计划和长期的健康监测,提高CHH患者的生活质量和获得可以期望生殖健康。


参考文献 (略)


(2024-04-10收稿)

中国实用儿科杂志
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