专题笔谈│男性先天性低促性腺激素性性腺功能减退症的全生命周期管理
苏 尉,苏 喆
中国实用儿科杂志 2024 Vol.39(11):820-825 先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(congenital hypogonadotropic hypogonadism,CHH)是以小阴茎、隐睾、第二性征部分发育或不发育等为主要表现,发病机制复杂、临床表现异质性大的一种疾病,不同生命阶段或不同临床表型的治疗侧重和方案有所差异,及时诊断、合理治疗有利于性发育、骨骼和代谢健康,并可能有助于减少CHH的心理影响。 先天性低促性腺激素性性腺发育不良;下丘脑-垂体-性腺轴;脉冲式促性腺激素释放激素治疗;重组人促卵泡激素 基金项目:广东省卫生健康委员会高水平临床重点专科项目(SZGSP012);深圳市科技计划资助可持续发展项目(KCXFZ20201221173400002)
作者单位:深圳市儿童医院,广东 深圳 518038
通信作者:苏喆,电子信箱:su_zhe@126.com先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(congenital hypogonadotropic hypogonadism,CHH)是因先天性下丘脑促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)神经元功能受损,GnRH合成、分泌或作用障碍,导致垂体分泌促性腺激素减少,进而引起性腺功能减退[1]。国外数据显示,CHH总体发病率为新生儿(1~10)/10万,男女比例5∶1。国内缺乏CHH相关流行病学数据。CHH发病机制复杂、临床表现异质性大,其管理涉及从新生儿期到成年期的多个方面,包括诊断、治疗、生殖功能的诱导和维持,以及长期的健康监测。与女性相比,男性患者症状出现早,新生儿期即可有,不同生命周期治疗的侧重差异和治疗难度更大,有许多仍存疑甚至争议的问题,因此本文主要围绕男性CHH全生命周期的管理进行阐述。生命周期不同阶段的患者需求不同,制定以患者为中心的全生命周期临床管理至关重要,需要多学科,包括新生儿科、儿科、内分泌科、泌尿外科、生殖保健科等多学科联合管理,才能达到提高患者生存质量、发育及婚育的需求。在面对多种诊疗方案选择时,尽量模拟下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic-pituitary-gonadal axis,HPG)的生理状态或许相对更合理,因此本文将先复习HPG轴在全生命周期中的变化规律,而后再探讨全生命周期的管理。位于人类下丘脑中的特化神经元组成“GnRH脉冲发生器”以脉冲方式分泌到垂体门静脉血液中[2]。GnRH脉冲作用于垂体前叶促性腺细胞上的GnRH受体,促黄体生成素(luteinizing hormone,LH)和促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)共同分泌到血液中。LH和FSH的分泌强度受GnRH脉冲的幅度和频率的调节。HPG轴在整个生命周期中有3个生理活跃期。第一次发生在胎儿中后期,第二次在出生后4~6月内(称为“小青春期”,minipuberty),第三次则在青春期并持续至成年。而CHH的HPG轴可有多种形式的变异或偏离,导致临床表现多样,造成临床识别的困难,治疗方案也应有区别[3]。
男性睾丸组织主要由Leydig细胞、Sertoli细胞和生殖细胞构成,生精小管(Sertoli细胞+生殖细胞)始终是睾丸的主要成分。从出生到整个青春期前,生精小管的体积主要取决于Sertoli细胞,而青春期发育期间睾丸体积的显著增加主要是由于生殖细胞增殖。Leydig细胞在LH刺激下产生并分泌睾酮,睾酮及其转化产物双氢睾酮是主要的生物活性雄激素[4]。Sertoli细胞在FSH刺激下产生双重效应:(1)小青春期和青春期早期,在FSH刺激下通过有丝分裂进行增殖;(2)青春期后期和成年期,在FSH刺激下形成培育生殖细胞的微环境,以促进精子生成[5-6]。以下将对不同生命时期进行分述。
1.1 胎儿期和婴儿期 在胎儿发育过程中,源自嗅基板上皮的GnRH神经元通过筛板迁移到下丘脑[7]。这种迁移伴随着嗅觉神经元,在妊娠14周完成[8]。GnRH脉冲性分泌开始的确切时间尚不确定,但在妊娠20~23周胎儿下丘脑外植体的体外模型显示了GnRH脉冲式释放[9]。胚胎中后期和小青春期,由于下丘脑GnRH脉冲的暂时性活动增强,这一时期性激素水平暂时性升高。LH作用于Leydig细胞,产生睾酮和胰岛素样肽3(insulin-like peptide 3,INSL3),促使睾丸下降和阴茎进一步生长,在此期胚胎型Leydig细胞数量多,此后数量减少,体积变小,分泌活动处于静止状态;FSH作用于Sertoli细胞,分泌抗苗勒管激素(anti-mullerian hormone,AMH)和抑制素B(INH B),通过促进Sertoli细胞增殖和生殖细胞有丝分裂、数量增多,从而促进睾丸增大。在人类和灵长类动物研究中发现,Sertoli细胞在小青春期快速增殖,数量从出生时平均260×106增至3月龄的1500×106[10]。1.2 儿童期 儿童期HPG轴活动相对减弱,以往认为进入所谓的“性腺功能静止期”。Leydig细胞不分泌性激素,但Sertoli细胞并非静止,AMH和INH B仍处于较高水平。研究表明青春期发育前睾丸容积增大主要由FSH诱导的不成熟Sertoli细胞增殖,精索延长所致[11-12]。Sertoli细胞表达FSH和雄激素的受体,Sertoli成熟需两者协同。雄激素受体在小青春期不表达,因此即使HPG轴活跃,血睾酮水平增高,也不会出现性早熟;在1~5岁开始少量表达[13]。此后,如睾丸内睾酮水平增加,则可抑制Sertoli细胞的有丝分裂,停止增殖。1.3 青春期和成年期 青春期HPG轴活动再次增强,而后在整个成年期都保持活跃。LH促进睾丸的增大和性激素的产生,启动第二性征;FSH触发Sertoli细胞的增殖,睾丸容积轻度增加,随着睾酮水平的增高和Sertoli细胞中雄激素受体表达的增加,Sertoli细胞开始成熟,AMH水平降低,组织学上Sertoli细胞停止有丝分裂,转而支持生精。青春期Sertoli细胞增殖的终止先于精子发生,相邻Sertoli细胞紧密连接,参与形成血-睾屏障,为生精细胞营造适宜的微环境[14-15]。青春中期睾丸容积突增,以生殖细胞增殖为主,随后精子发生过程中生殖细胞更呈指数增加。成年期睾丸主要由生殖细胞组成,睾丸体积与精子产量和浓度有关[16]。INHB浓度与精子发生相关[17-18],可作为Sertoli细胞成熟和评价生精的指标。尽管生殖细胞对最终睾丸体积具有主导作用,但Sertoli细胞对睾丸生长产生间接影响,并决定生殖细胞的最大数量[19]。目前普遍认为Sertoli细胞的数量是生育能力的重要决定因素,其在青春期停止增殖,这为临床在青春发育诱导前使用FSH预处理提供了理论依据。CHH的管理包括一般治疗(全身系统对症治疗、营养治疗、心理疏导)和内分泌治疗。不同年龄段的内分泌激素治疗的侧重点和方案不同,但生育之前对生育力的保护需贯穿始终。
2.1 新生儿期及小婴儿期 治疗目标是使睾丸下降和阴茎生长。若使用短期人绒毛膜促性腺激素(HCG)治疗效果欠佳,建议在6~12月龄进行睾丸下降固定术[20]。小阴茎的治疗,早期有使用短疗程低剂量睾酮类制剂治疗,但其不能促进支持细胞的增殖或睾丸的生长发育,也不能诱导睾丸下降[21]。CHH患者中,因缺乏小青春期,可能有不成熟Sertoli细胞增殖不足,导致远期睾丸发育落后和生精功能下降。而青春期开始的所谓常规治疗,从目前的效果看,只能部分改善外生殖器外观和远期生育(如青春期或者成年后治疗的CHH,可以生育,但自然生育比例低),因此,需要探索婴儿期和儿童期可能的治疗措施。目前,越来越多的研究提倡在男婴中使用促性腺激素来重现小青春期,以期改善成年期的生殖能力[22-26],但这些研究需要进一步随访数据。2.2 儿童期 CHH管理较为复杂,因多为疑诊,文献报道少,循证依据少,即使是临床确诊患儿,治疗重点仍为治疗小阴茎、隐睾,需后期随访,进一步明确诊断。与Leydig细胞不同青春期前Sertoli细胞功能并非静止,此阶段睾丸生长主要是由于Sertoli细胞增殖,5岁前因Sertoli细胞雄激素受体仅少量表达,此时FSH治疗可诱导不成熟Sertoli细胞和精原细胞的增殖,增加睾丸容积,刺激阴囊发育,而极少诱发Sertoli细胞成熟和青春发育提前,即性早熟,但对远期生育力改善仍需要进一步随访数据。2.3 青春期 CHH的管理重点是诱导和维持正常的性腺功能。一般在12岁以后考虑模拟正常青春期,诱导男性化,刺激身高增长,获得正常骨量,实现正常的心理社会发展,并获得生育能力。对于诱导青春期、生殖力等无通用治疗方案,治疗的最佳时间及治疗时长尚未统一。研究显示,在无其他激素的对抗作用下单独使用FSH预处理,可有效刺激Sertoli细胞和生殖细胞增殖,有助于睾丸发育和生育能力[27-28]。剂量、疗程及疗效评价见表1。后续治疗决策通常基于GnRH激发试验结果:(1)GnRH激发试验显示垂体对GnRH有反应,可考虑脉冲式GnRH治疗,因少数CHH患儿长期缺乏GnRH可降低垂体对GnRH的敏感性,引起垂体惰性,单次GnRH激发试验延迟反应、无反应或低弱反应的患儿可予GnRH延长激发试验(采用GnRH脉冲泵以10 μg/90 min的脉冲剂量及频率输注戈那瑞林6 d,在用泵前及第7天早上7:30注射后30~60 min采血测定LH、FSH)解除垂体惰性[29]。(2)GnRH激发试验显示垂体对GnRH无反应或反应弱,可考虑促性腺激素治疗,即HCG+人绝经期促性腺激素(human menopausal gonadotrophin,HMG)/FSH联合治疗或睾酮类雄激素替代治疗。每一种治疗方案在青春期诱导均强调小剂量开始,循序加量,切勿操之过急。2.3.1 脉冲式GnRH治疗 脉冲式GnRH治疗应小剂量开始,带泵3d后,如血LH≥1.0 U/L,提示初步治疗有效。此后需每3个月随访1次,根据患儿FSH、LH、睾酮和精液常规检查,调整戈那瑞林的剂量和频率,睾酮水平不宜过高,一般10.5 nmol/L。在评价脉冲式GnRH治疗的疗效时,建议对患儿进行3~6个月的观察,对该疗法反应良好的患儿可在治疗0.5~1.0年内产生精子[30-31]。当有精子生成时,可行精子冻存,后续治疗方案可由家长选择。2.3.2 HCG+HMG/FSH联合治疗 联合治疗一般采用先肌内注射低剂量HCG,每6个月增加1次剂量(部分患儿有青春期发育,但临床随访半年无青春期进展甚至退缩者,起始量可相对较大,递增过程可相对快),使睾酮维持在(10.5±7.0)nmol/L;然后增加肌内注射HMG或皮下注射FSH,70%~85%患儿在联合用药0.5~2.0年内产生精子[28]。当有精子生成时,可行精子冻存,后续治疗方案可由家长选择。2.3.3 睾酮类雄激素替代治疗 替代治疗通常从低剂量睾酮开始治疗,然后每6~12个月增加1次剂量,约2年逐步达到成人剂量。对于在青春期发育阻滞或倒退的患儿,初始剂量的睾酮可以迅速增加到成人剂量,可快速诱导第二性征的出现,并最大化最终身高。治疗的副反应包括红细胞增多、骨骺过早闭合(治疗第一年剂量过高时)以及注射部位偶尔疼痛和红斑。值得注意的是,雄激素替代治疗可以促进男性第二性征的发育和维持性功能,但不能促进睾丸生长和精子生成。相反,治疗期间睾丸体积增大提示CHH逆转可能,需要停药后进行激素分析[32]。2.4 成年期 成年CHH患者的治疗目标是维持生殖功能和性激素水平。目前治疗方案主要有3种,包括脉冲式GnRH生精治疗、促性腺激素生精治疗和睾酮替代治疗。(1)脉冲式GnRH泵生精治疗:适用于有生育需求特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(IHH)患者,并且垂体前叶存在足够数量的功能完整的促性腺激素细胞,以及大部分先天性垂体前叶激素缺陷症患者,一般治疗3个月后可能有精子生成,非隐睾患者2年精子生成率100%[1]。(2)HCG/HMG或FSH联合生精治疗:适用于有生育需求的IHH患者,当有大量精子生成时,如患者暂无生育需求,可行精子冻存;如长期治疗仅少量精子生成,且长时间妻子不能自然妊娠者,需借助辅助生育技术提高妊娠机会;如精液中未检测到精子,可尝试附睾或睾丸穿刺取精;成功生育后,如患者无再次生育计划,可切换到睾酮替代治疗方案。国内的治疗经验提示,脉冲式GnRH生精疗效优于HCG或HMG治疗[33],前者更接近生理状态。(3)睾酮替代治疗:若患者暂无生育需求,睾酮替代治疗可促进男性化表现,此方案用药6个月后可有明显男性特征,2~3年后可接近正常成年男性化水平。如睾丸体积有进行性增大,应停药观察,警惕性腺轴功能逆转为正常的可能性。2.5 老年期 雄激素除在男性性功能方面所显示的基本作用外,在整个生命周期中对身体成分、骨骼、肌肉、糖脂代谢、红细胞生成、心血管和认知功能的调节中具有多种合成代谢作用。老年期的IHH患者,激素替代治疗同样重要,可以缓解由性激素水平低下引起的症状,改善生活质量,但需要特别注意激素替代治疗可能带来的副反应,如心血管风险、代谢异常等,综合评估获益与风险[34]。尽管CHH以前被认为是一种终身性疾病,但现在已知,10%~20%男性患者在治疗后能够自发恢复其性腺轴的功能,因此在治疗随诊过程中,应始终密切关注性腺轴的自主功能状态,一旦发现用治疗方案不能解释的相对较高的促性腺激素水平,则应停止治疗一段时间,借以观察性腺轴功能逆转的可能。然而,生殖轴功能的恢复可能不是永久性的,因此治疗过程中需要定期评估。CHH管理除了关注性腺及生殖功能外,还应包括对长期健康的监测和管理,如骨密度的监测,以及代谢问题的预防和治疗。例如,CHH患者可能面临心血管疾病和2型糖尿病等代谢风险,因此需要定期的代谢评估和必要的生活方式干预。此外,本病患者常有自卑心理,严重影响生活质量,在治疗中需及时给予心理治疗[35],同时也需要关注儿童期到成人的医疗过渡。表1汇总了男性CHH不同生命周期的治疗方法[1,10,20,26,36-38],以期为临床医师治疗方案提供参考。CHH是一类临床罕见、病因复杂、临床异质性非常高的疾病。早期筛查、及时诊断、明确病因、分期治疗并全生命周期的个体化针对性管理,尽可能满足患者在生命周期不同阶段的需求,制定个体化的诊疗计划和长期的健康监测,提高CHH患者的生活质量和获得可以期望生殖健康。
参考文献 (略)
(2024-04-10收稿)