述评│基于病理生理学的儿童脓毒性休克的救治
应佳云，陆国平
中国实用儿科杂志 2024 Vol.39（9）：669-673 脓毒症是宿主对感染反应失调导致危及生命的器官功能障碍，其病理生理学复杂，主要涉及机制包括免疫失衡、微循环障碍以及线粒体功能障碍。脓毒性休克是脓毒症合并心血管功能障碍，是造成危重症儿童高死亡率的病因之一。文章总结了基于病理生理学予以儿童脓毒性休克的救治要点，包括控制感染，免疫调节，改善微循环及线粒体功能等措施，有助于临床医师对儿童脓毒性休克治疗的理解。基金项目：国家重点研发计划（2021YFC2701800，2021YFC2701802，2021YFC2701805）；上海市卫生健康系统重点扶持学科项目（2023ZDFC0103）
作者单位：复旦大学附属儿科医院重症医学科，上海 201102
通信作者：陆国平，电子信箱：13788904150@163.com脓毒症是宿主对感染反应失调导致危及生命的器官功能障碍，脓毒性休克是造成危重症儿童高病死率的病因之一［1-2］。2024年最新的儿童脓毒症专家共识将脓毒症诊断标准定为感染合并菲尼克斯评分不少于2分，其中将儿童脓毒性休克定位脓毒症合并心血管评分不少于1分［3］。明确儿童脓毒症及脓毒性休克的诊断标准将为后续脓毒症治疗奠定基石。
脓毒症主要机制包括免疫失衡、微循环障碍及线粒体功能障碍，但免疫失衡是其始动机制。过度的炎症反应造成进行性组织损伤，最终导致多器官功能障碍。脓毒症晚期机体转变为免疫抑制状态，表现为免疫细胞表面分子下调、免疫细胞凋亡增加、髓源性抑制细胞产生和T细胞衰竭等，使机体易再次感染，增加病死率［4］。儿童脓毒性休克即脓毒症合并心血管功能障碍，主要表现为低血压及组织灌注异常，来源于心肌功能障碍及血管舒张。脓毒性休克作为血管舒张性休克，表现为血管内有效循环容量相对或绝对不足，同时由于脓毒症炎症及免疫损伤会导致心肌功能受损，尤其是儿童，导致低心输出量。脓毒症时微循环内皮细胞起到非常重要的作用，在释放炎症因子的同时，其表面糖萼降解导致内皮细胞功能进一步受损，白细胞黏附增加、出凝血功能异常以及毛细血管通透性增加，导致血液淤滞及毛细血管渗漏；同时对血管紧张度调节异常，使毛细血管网灌注异质性，加重微循环障碍。微循环障碍最直接结果即为导致毛细血管间距离增加，组织临界氧输送距离加大，细胞缺氧而器官功能障碍［5］。脓毒症时免疫炎症损伤、氧自由基的释放导致线粒体功能障碍早期发生，氧输送的下降更促使细胞线粒体功能障碍，此时即使组织氧输送足够，组织细胞因线粒体功能障碍仍得不到充足的能量供应而功能衰退甚至死亡，最终导致组织器官功能障碍［6］。目前缺乏直接观测微循环障碍及线粒体功能障碍何时发生、何时不可逆等的手段，临床治疗介入时机不明，发生难治性休克时往往失去恢复机会。如何能早期识别微循环障碍及线粒体障碍并及时干预是治疗儿童脓毒性休克的重要命题。
因此，为减少脓毒性休克病死率，早期恢复宏循环，及时改善微循环及线粒体功能，同时积极控制感染和调节免疫等，对脓毒性休克预后改善至关重要。2020年《儿童拯救脓毒症运动国际指南：脓毒性休克和脓毒症相关器官功能障碍管理》（以下简称“儿童指南”）对其提出了临床治疗指南［7］。其中前6项包括了早期筛查、液体复苏、血管活性药物、抗感染、病因治疗（清除病灶）和血流动力学监护，是脓毒性休克早期救治的关键步骤。
1 恢复宏循环，改善微循环
脓毒性休克时，血管内皮表面糖萼及内皮损伤，进一步导致血管张力改变，同时由于毛细血管渗漏，有效循环容量下降，造成微循环障碍，导致氧输送不足，组织缺血缺氧及器官功能障碍。因此改善微循环，有助于改善组织氧输送，但目前微循环的改善主要从改善宏循环出发来改善微循环的灌注，保证氧输送，同时监测组织灌注水平。
1.1 恢复宏循环，增加氧输送 主要从液体复苏、调节血管张力、调节心脏收缩功能3个方面，对于难治性休克可以考虑体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）治疗，但时机并不明确。1.1.1 液体复苏 脓毒症液体复苏是脓毒性休克治疗的关键步骤，可以通过增加有效循环容量增加心输出量，改善氧输送，增加组织灌注，减少器官损伤。在临床实践中，脓毒性休克液体复苏早期目标导向可能优于无目标导向（临床体征、血流动力学指标、生化灌注指标），根据血流动力学监测血压、心输出量及心脏指数、全身血管阻力或中央静脉氧饱和度等参数有助于指导液体复苏，从而降低液体过负荷风险。近年提出的液体复苏SOSD四步（抢救、优化、稳定及恢复阶段）策略仍然是值得研究的关键［8］。1.1.2 血管活性药物 使用血管活性药物可以根据患儿血流动力学监测情况，增加心输出量或收缩血管而达到增加组织灌注的目的。血管活性药物主要包括血管收缩剂、正性肌力药物以及血管扩张剂。主要的血管收缩类药物——儿茶酚胺类药物发挥作用与其相应的受体有关，主要包括肾上腺素能α1、α2、β1、β2受体和多巴胺DA1、DA2受体，不同受体的分布及作用均不同［9］。正性肌力药物包括米力农（磷酸二酯酶抑制剂），左西孟坦（钙增敏剂）等。儿童脓毒性休克血流动力血分型可以分为高排低阻型、低排高阻型以及低排低阻型。在高排低阻型可选择去甲肾上腺素、肾上腺素等增加外周血管阻力，而在低心排时可选择多巴酚丁胺、米力农等增加心肌收缩力。但由于脓毒症时，肾上腺素能途径改变和肾上腺素感受器敏感性下降，可出现儿茶酚胺抵抗，外周血管阻力低时可使用另一种血管活性药物-血管加压素。血管加压素有2种不同的受体，其中只有V1a受体具有明显的缩血管作用。血管加压素与血管平滑肌的V1a受体结合，该受体通过G蛋白发出信号增加细胞内Ca2+浓度，从而发挥缩血管的作用［10］。但目前没有就何时使用血管加压素的最佳阈值达成共识。1.1.3 ECMO 对于难治性脓毒性休克，当液体复苏、血管活性药物等手段并未改善灌注时，ECMO作为一种体外生命支持手段，可以保证氧输送。而在既往研究中发现儿童难治性休克ECMO治疗是有效的，存活率与年龄呈反比［11］。1.1.4 糖皮质激素 糖皮质激素可以调节免疫，并改善儿茶酚胺药物的作用。糖皮质激素直接减少去甲肾上腺素的再摄取，增强心脏的β-肾上腺素受体敏感性，并增强心肌和血管平滑肌细胞中的钙可用性，分别促进心肌收缩和血管收缩。同时糖皮质激素对儿茶酚胺类药物有协同作用，因此对儿茶酚胺抵抗的脓毒性休克患儿可使用糖皮质激素进行替代。但目前在儿童脓毒性休克时，对于糖皮质激素的使用仍存在争议，因此，儿童指南并未进行推荐。但在儿童脓毒性休克时合并相对肾上腺皮质功能不全时，糖皮质激素作为替代手段。1.1.5 亚甲蓝 脓毒性休克时，由于一氧化氮（nitric oxide，NO）浓度升高，导致血管扩张，降低血管对血管收缩剂的反应。亚甲蓝作为可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）的抑制剂，可以抑制环磷酸鸟苷（cGMP）的生成，从而降低血管舒张。目前对于亚甲蓝应用于难治性休克仍有少许争议，由于研究均为小型研究，发现其可以改善血流动力学，但对其预后的改善褒贬不一［12］。1.2 改善微循环和线粒体功能 在脓毒症炎症损伤及缺氧损伤等多种打击下，线粒体功能出现障碍，从而导致组织细胞氧利用障碍，导致细胞死亡。在充分改善微循环的同时，改善线粒体功能或许可以有助于改善脓毒性休克预后。目前实际上缺少良好的手段和药物。挽救线粒体功能是目前正在尝试的一种手段。1.2.1 抗氧化剂 传统抗氧化剂由于非特异性细胞定位以及无法通过多个生物屏障导致难以达到有效的治疗效果［13］。为解决此问题，对多种抗氧化剂进行化学修饰，以促进线粒体的选择性积累，包括米托喹酮、SKQ1等。研究发现在体内给脓毒症动物使用米托喹酮可以减少心肌线粒体和收缩功能障碍［14］。但目前多在动物研究，缺乏有意义的大型临床研究，还需进一步进行检验。1.2.2 非抗氧化剂 褪黑素是一种常用的非抗氧化剂，既往研究发现其对炎症有显著影响［15］。在脓毒症动物研究中，褪黑素可以防止线粒体结构损伤，防止线粒体复合物I和Ⅳ抑制，并改善线粒体ATP的产生［16］。但目前仍缺乏有意义的随机对照研究。1.2.3 其他 增加线粒体生物功能，增强氧代谢能力也是改善线粒体功能障碍的一种方式。除此之外，目前在实验中发现，线粒体移植到缺血的心脏组织中会显著增强心脏功能，增加能量产生，改善心肌收缩性，并减少细胞死亡，为之后的研究奠定基础［17］。液体复苏、血管活性药物使用等均是儿童脓毒性休克从大循环改善微循环氧输送的主要手段。但研究发现液体只能在脓毒症的前24h内改善微血管灌注，在后期无法改善［18］。由于微循环缺乏血管活性药物作用受体，血管活性药物使用也是从优化宏观血流动力学参数出发，但不足以保证微循环血流，并且研究发现增加血管活性药物调整平均动脉压甚至可以导致微循环障碍增加［19］。因此，在脓毒性休克早期，宏循环与微循环血流动力学一致时，液体复苏及血管活性药物使用可改善微循环；但在后期，由于微循环衰竭，宏循环存在与微循环的失偶联，根据宏观血流动力学指导的宏循环氧输送的改善并不一定能有效改善微循环。在微循环衰竭期前，早期改善微循环或许可以使临床获益，但时机仍值得进一步研究。1.3 血流动力学评估 通过宏观血流动力学以及组织灌注情况可有助于指导医疗干预。宏观血流动力学评估包括床旁的心率、血压等生命体征，儿童指南建议通过高级血流动力学进行监测，包括心输出量及心脏指数、全身血管阻力、中心静脉压、中央静脉氧饱和度等。而对于组织灌注监测的手段主要包括乳酸、皮肤血流量、毛细血管再充盈时间、中心到外周的温度梯度、灌注指数、舌下微循环等。其中乳酸已作为成人脓毒性休克的诊断标准之一，而目前由于缺乏对于儿童血乳酸初始或连续监测影响脓毒性休克患儿评估的随机对照研究，因此儿童指南无法对其阈值予以推荐。虽然乳酸在儿童指南中并不作为脓毒性休克的低风险和高风险分层标志物，但在实际临床实践中可以快速获取，并可以作为组织灌注不足的间接标志物，研究发现血乳酸水平升高与脓毒性休克预后不佳相关［20］。床旁舌下微循环成像直接地观察舌下毛细血管床、量化监测微循环灌注及氧气的扩散和运输，微血管流量指数，可作为微循环监测的一种方式，但缺乏大型随机对照研究［21］。由于脓毒症系感染导致，病原相关模式分子的持续产生导致机体免疫失调，炎症因子风暴，造成组织炎症损伤，因此控制始动因素至关重要。控制感染主要包括抗生素治疗以及控制感染源。儿童指南中提出在脓毒性休克诊断后1h内行抗生素治疗，并在抗生素治疗前获取血培养，但不能因要获取血培养而延迟抗生素使用时间。在抗生素选择方面，初期选择一种或多种抗菌药物进行经验广谱治疗，以覆盖所有可能的病原体。一旦病原体明确，建议缩小经验性抗菌治疗覆盖范围，并选择合适的抗生素［7］。当感染源不明确或无法控制时，抗生素的使用至关重要，延迟抗生素的使用会明显增加患儿病死率［22］。而在明确感染源后应尽快行干预治疗，推迟干预可能会导致进一步临床恶化［23］。免疫调节由于脓毒症是一种感染诱发的免疫失衡造成器官功能障碍，因此免疫调节或许可以改善预后。
3.1 药物调节 临床常使用的免疫治疗药物为免疫球蛋白。免疫球蛋白可在严重感染时通过中和外毒素和内毒素，与补体因子相互作用，并通过光子化改善病原体吞噬作用等来调节免疫。但儿童指南并不推荐将其作为常规免疫调节药物治疗儿童脓毒性休克，主要原因在于免疫球蛋白具有相当大的批次变异性，其真正的生物活性还不清楚，并且缺乏高质量的随机对照研究。乌司他丁是一种重要的蛋白酶抑制剂，存在于人类尿液、血液和其他组织中。研究发现在脓毒症模型中，乌司他丁可以降低炎症介质的水平，并降低免疫细胞凋亡［24］。在一项系统综述中，乌司他丁改善了脓毒症或脓毒性休克患者的全因病死率［25］。因此，乌司他丁作为一种免疫调节剂已被提出作为脓毒症的潜在治疗选择。另外，仍有多种免疫调节药物在临床试验中，例如PD-1抑制剂、白细胞介素（IL）-7等，但目前并未在临床大量使用，仍需进一步研究。3.2 血液净化 血液净化是一种体外生命支持手段，可以通过各种模式（包括血液滤过、血液吸附、血浆置换、杂合模式）及各种滤器及吸附柱（PMX、CA330、Oxiris、Cytosorb等）清除炎症介质，从而达到控制失控的炎症风暴，降低组织损伤。多项研究表明，使用血液净化可以明显降低血浆炎症介质水平，调节免疫细胞，但对其对脓毒性休克预后的作用仍褒贬不一。
儿童脓毒性休克是造成危重症患儿高病死率的主要病因之一，儿童相关指南对于脓毒性休克治疗提出多项建议，除本文所提到的以外，还包括机械通气、镇静镇痛、营养等。但对于儿童脓毒性休克，改善微循环及线粒体功能，同时控制感染及调节免疫等从病理生理学角度理解儿童脓毒性休克的救治要点，可以协助临床医师更彻底地了解目前儿童指南推荐的干预必要性和注意点。
（2024-06-09收稿）
