专题笔谈│泛酸代谢与泛酸缺乏症
张振坤1，杨艳玲2，李东晓1
中国实用儿科杂志 2024 Vol.39（10）：741-747 泛酸又称维生素B5，是哺乳动物细胞中辅酶A（coenzyme A，CoA）和酰基载体蛋白（acyl carrier protein，ACP）生物合成所必需的维生素，通过合成CoA和ACP，参与脂肪酸、碳水化合物、胆固醇、乙酰胆碱等合成或分解代谢。泛酸的吸收与生物素等共用一种膜转运系统，其转运或代谢障碍可导致线粒体功能损害及代谢紊乱。目前，对于泛酸尚无标准化的推荐摄入量，虽然原发性泛酸缺乏症罕见，但是继发性泛酸缺乏较为常见，如PANK2基因突变及线粒体病患者常存在泛酸缺乏。泛酸缺乏可导致多系统损害，且临床表现无特异性。补充泛酸有助于防治多种罕见及常见疾病。基金项目：国家自然科学基金项目（82000850）；国家重点研发计划（2021YFC2700903）
作者单位：1.郑州大学附属儿童医院（河南省儿童医院 郑州儿童医院） 河南省儿科疾病临床研究中心 河南省儿童神经发育工程研究中心，河南 郑州 450018；2.北京大学第一医院儿童医学中心，北京 102600
通信作者：李东晓，电子信箱：li_dongxiao@sina.comB族维生素支撑细胞多种生理功能的酶促反应，有重要的辅酶作用［1］。新陈代谢大致分为分解代谢和合成代谢，其中分解代谢产生能量，合成代谢促进生物活性分子的构建和转化［2］。泛酸又称维生素B5，是辅酶A（coenzyme A，CoA）和酰基载体蛋白（acyl carrier protein，ACP）合成的底物。CoA是一种酰基载体，可作为辅助因子参与脂肪酸、碳水化合物、胆固醇、乙酰胆碱等物质合成或分解相关的多种酶促反应［3-4］。而ACP可作为脂肪酸合成酶复合体的一种必需成分参与脂肪酸合成。由于许多食物中含有泛酸，营养不良导致的泛酸缺乏症较为罕见，但疾病导致的继发性泛酸缺乏较为常见。该文就泛酸的营养价值、生物学功能、合成代谢及泛酸缺乏症做了文献综述，以期对进一步研究泛酸提供理论基础。
1 泛酸
1.1 性质 泛酸广泛存在于各种动植物中，最早由Williams等于1933年发现并将其命名为“panthos”，意为“无处不在”。纯游离泛酸呈黄色黏稠的油状液体，具酸性，中性酸碱度下稳定，但酸、碱、光和热可加速泛酸降解。泛酸有旋光性，存在多种形式，但只有D-泛酸具有生物学活性。泛酸钙是一种白色、无味固体结晶，其性质较泛酸稳定，因此常被用作膳食补充剂。泛酸的另一种固体形式是泛酸钠，其吸湿性较大，应用受限。1.2 泛酸的功能 泛酸是人体必不可少的营养素，由β-丙氨酸和泛解酸合成。泛酸的主要功能是作为酵母和哺乳动物细胞中CoA和ACP合成的底物，参与脂肪酸代谢。CoA为生物体内脂肪、碳水化合物和蛋白质等有机大分子合成与代谢所必需的物质［4］，通过这些反应可形成乙酰CoA、琥珀酰CoA、丙酰CoA、异戊酰CoA、酯酰CoA等酰化形式的CoA，为机体提供能量［4-5］。此外，CoA在调节代谢和基因表达方面也发挥着重要作用［4］。ACP最主要的功能是参与脂肪酸合成酶、聚酮合成酶、赖氨酸合成酶及非核糖体肽合成酶等合成反应［6］。泛酸在动物及人体内可作用于消化道、肾上腺、神经管、皮肤等上皮组织或器官［4，6］，提高免疫能力，也可促进谷胱甘肽的生物合成，以减缓细胞凋亡和损伤。此外，泛酸及其衍生物还可减轻抗生素等药物引起的毒副反应，并在多种营养成分的吸收和利用中发挥重要作用［6］。1.3 膳食泛酸来源及摄入量 由于人类、动物及某些细菌缺乏合成泛酸的能力，因此泛酸摄入依赖于外源供应［7］。人类饮食中的泛酸普遍来源于肉类、蛋类、牛奶、坚果、全麦谷物、豆类、十字花科蔬菜、土豆和西红柿等［4］。但在食物精制、罐装、冷冻及烹饪中泛酸有不同程度损失。除食物外，大肠中的肠道微生物群可能有助于人体内泛酸盐供应［8］。虽然目前尚无泛酸的推荐摄入量，营养专家建议男性和女性应在全生命周期补充足量泛酸（表1）［9］。研究表明健康成年人膳食来源的泛酸摄入量估计在4～7 mg/d之间［10］，儿童及青少年摄入量则由成人推断而来［11］。一项调查研究发现，在健康青少年（13～19岁）中，男性和女性平均泛酸摄入量分别为6.3 mg/d和4.1 mg/d［12］。总之，4 mg/d的摄入量足以维持健康青少年正常血液泛酸水平。但是，在不同疾病状态下，泛酸需求量不同。食物中泛酸主要以CoA和4’-磷酸泛酰巯基乙胺（pantothenyl mercaptoethylamine 4’-phosp-hate，4’-PP）的形式存在，只有经过一系列水解反应形成游离泛酸后才能被机体吸收。在大鼠小肠中，泛酸通过简单扩散的方式被吸收，但在低浓度条件下，其吸收依赖可饱和的钠依赖性多维生素转运体（sodium-dependent multivitamin transpo-rter，SMVT）［13］。此外，人类和其他哺乳动物对泛酸的吸收与生物素等共享同一个膜转运系统［13］。
泛酸被吸收后进入循环系统，经血液运输到其他组织，也可通过SMVT进出大脑和脑脊液。泛酸主要通过尿液排泄，成人尿液排泄量与饮食中泛酸的摄入量呈正相关［12］，因此，尿液排泄量是可以反映人体内泛酸水平的一个可靠的状态指标［14］。Karnitz等［15］通过离体灌注肾脏发现泛酸在生理浓度下被大量重吸收，高浓度下在肾小管分泌排泄，这表明肾脏可能参与调节体内泛酸的储存［3］。3 细胞调节及泛酸激酶（pantothenate kinase，PANK）功能
3.1 CoA和ACP的生物合成 哺乳动物体内内源性CoA和ACP合成从泛酸开始。CoA生物合成途径（图1）始于PANK催化磷酸化形成4’-磷酸泛酸（4’-phosphopantothenic acid，4’-PPA），该途径可被各种阴离子非特异性激活和抑制，因此，PANK在泛酸依赖性酶生物合成中发挥重要的调控作用［16］。随后在磷酸泛酰半胱氨酸合酶（phosphopantothenoylcysteine synthetase，PPCS）催化下生成4’-磷酸泛酰半胱氨酸；再由磷酸泛酰半胱氨酸脱羧酶（phosphopantothenoylcysteine decarboxylase，PPCDC）脱羧得到4’-PP；最后分别由磷酸泛酰巯基乙胺腺苷酰基转移酶（pantothenyl mercaptoethylamine phosphate adenylyl transferase，PPAT）催化形成脱磷酸-CoA并由脱磷酸CoA激酶（dephospho-CoA kinase，DPCK）催化磷酸化得到CoA［16］。
ACP通常与脂肪酸合成酶复合物有关，脂肪酸合成酶复合物由两个大的蛋白质亚基组成，而ACP则是其7个功能或催化结构域之一。活性holo-ACP可作为脂肪酸生物合成的中心辅酶，或作为高等动物脂肪酸合成酶复合物的特定结构域［16］。活性holo-ACP可由无活性的apo-ACP通过4’-PP基转移酶将4’-PP基从底物CoA转移到ACP活性中心的丝氨酸残基上并进行翻译后修饰合成［16］。而4’-PP基从CoA到ACP的转移也可能作为CoA降解或分解代谢的替代方法。3.2 泛酸和CoA的调节 泛酸与生物素的细胞吸收依赖SMVT，这一跨膜运输具有可饱和性和钠梯度依赖性，并通过载体介导［13，17］。研究表明，在分离纯化的肌膜囊泡中施加向内的Na+梯度，泛酸可被快速吸收；当用等摩尔浓度K+替代Na+或外部Na+浓度降至40 mmol/L以下，泛酸吸收率显著降低［17］。细胞吸收泛酸的调节还与蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）介导的途径相关，PKC激活剂预处理上皮细胞可降低细胞对泛酸或生物素的吸收，但PKC抑制剂则使细胞吸收显著增加［13，17］。此外，代谢状态对泛酸的吸收也有影响。动物组织中CoA水平范围较广，并随激素、营养物质和细胞代谢物产生的信号而发生相应变化，CoA水平在胰岛素作用下降低，而胰高血糖素则使其升高。线粒体是CoA合成的主要细胞器，磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺作为线粒体外膜主要成分，是CoA合成酶活性的有效激活剂。由此可知，CoA合成可能受到磷脂调节，并与线粒体功能密切相关。活化的酰基跨过细胞器膜，在线粒体、细胞质和过氧化物酶体的CoA池中进出，依赖于肉碱转移酶系统和ATP结合盒转运蛋白［16］。此外，除了细胞运输外，与CoA合成相关的酶对维持细胞中泛酸和相关化合物的水平也有重要影响，其中最重要的是PANK。3.3 PANK PANK是CoA生物合成步骤中的关键酶之一，可调节CoA浓度［18］。人类PANK家族包括PANK1、PANK2、PANK3和PANK4，编码基因分别位于染色体10q23.31、20p13、5q35和1p36.32。PANK1在人肝脏和肾脏中高表达，在心脏和骨骼肌中低表达［18］；PANK2在大多数组织中表达，其中视网膜和婴儿基底神经节中表达水平最高［19］；PANK3在肝脏中高表达，其次是肌肉和心脏，而PANK4则在肌肉和心脏中表达水平最高［18］。PANK有4种活性亚型，即PANK1α、PANK1β、PANK2和PANK3，分别由3个基因编码，各PANK亚型在不同细胞区室中发挥相应功能［18］。在体外，PANK1β活性受CoA激活，被乙酰CoA抑制，这表明代谢途径终产物可调节PANK1β活性，同时也说明PANK表达及活性是细胞内CoA浓度生理调节的决定因素［20］。Dibble等［21］发现PANK具有一种特定的细胞功能，即通过对抗4’-PP和其他可能相关底物的代谢物磷酸酶活性直接限制CoA合成速率。此外，PANK调节激素和生长因子信号通路，可控制CoA和乙酰CoA的依赖性代谢及合成途径［21］。
完全的泛酸缺乏是罕见的，但患有严重营养不良及慢性疾病的人和动物可能发生继发性泛酸缺乏症。泛酸缺乏可致全身不适、CoA和脂质代谢紊乱、线粒体功能障碍［16］，乙酰胆碱缺乏、髓鞘脱失、亨廷顿病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病也与泛酸缺乏有关［22］。此外，由于CoA和ACP参与代谢功能的多样性，体内CoA平衡改变可能与许多疾病状态有关。
4.1 动物泛酸缺乏 动物泛酸缺乏最典型的症状为生长迟缓和皮炎。早期研究表明，泛酸缺乏小鼠表现为体重减轻、毛发改变、腹泻及运动障碍［23］，大鼠表现为血清甘油三酯增高，血浆睾酮和皮质酮浓度降低，并伴睾丸重量增加、精子活力降低等［24］。饮食中恢复泛酸可使小鼠体重增加、运动障碍逆转及精子成熟［23］。Hurley等［25］发现啮齿动物泛酸缺乏早期出现肾上腺肥大，长期缺乏可致肾上腺萎缩和形态异常。不过，在肾上腺衰竭之前补充泛酸可改善其应激反应，并逆转肾上腺的形态变化，一旦发生肾上腺衰竭则无法挽回［25］。此外，泛酸缺乏对不同种属的神经、免疫、胃肠道等系统的影响不同，导致的疾病有所差异（表2）［23-24，26-36］。
4.2 人类泛酸缺乏 人类泛酸缺乏的原因主要有两方面。一是食物来源的泛酸缺乏，第二次世界大战期间，营养不良的战俘出现手脚麻木及灼烧感，补给泛酸后症状得到逆转；二是疾病导致内源性泛酸生成减少、泛酸吸收减少、消耗增加、排泄增多，如慢性肠病、线粒体病、使用PANK抑制剂、肾小管疾病等。既往研究表明人在历经约6周的泛酸严重消耗后才会出现明显的泛酸缺乏症状或体征，多与动物泛酸缺乏的症状相似［34］。泛酸缺乏患者最常见的表现是易疲劳、头痛和虚弱三联征，其他常见异常包括神经功能障碍、胃肠道功能紊乱、睡眠障碍、皮肤毛发无光泽甚至脱发、生化指标异常、人格改变和情绪障碍等（表2）。4.3 PANK2缺陷所致PANK相关神经变性病（pantothenate kinase-associated neurodegeneration，PKAN） 在编码PANK的4个基因中，PANK2是惟一定位于线粒体的靶基因。PANK2突变可致PKAN，伴基底节区铁沉积、视网膜病变、运动和言语障碍等［37］。PKAN分为经典型与非经典型两种，经典型发病早（6岁前）、进展快（起病10～15年内失去行走能力），主要表现为锥体外系症状，锥体束可受累，常合并视网膜病变；非经典型发病年龄范围广（1～28岁），进展慢（起病后15～40年失去行走能力），主要症状为言语障碍、精神行为异常，病程后期可有锥体外系症状和锥体束受累［4，38］。周季等［38］分析经典型PKAN患者的临床与遗传特点，发现肌张力障碍是患者的主要临床表现，随后逐渐进展，运动能力丧失，部分患者合并言语障碍、吞咽困难、锥体束受累及视网膜色素变性等；影像学表现为典型的“虎眼征”，提示苍白球区存在异常铁沉积。此外PANK2基因多为错义变异（84.6%），以c.1502T>C（p.Ile501Asn）变异最常见［38］。非经典型症状与经典型虽有重叠，但其症状较轻，大多数患者成年后仍没有严重运动障碍。PKAN治疗以对症治疗为主，包括肌肉注射肉毒素改善局灶性肌张力障碍，口服苯海索、巴氯芬、复方左旋多巴等药物以改善偏瘫性或全身肌张力障碍。泛硫乙胺是泛酸的生物活性形式，已证实泛硫乙胺可预防模型动物神经肌肉表型的发生［39］，但对PKAN患者的有效性有待进一步考证。鉴于目前疗法均不能改变PKAN病程，因此该疾病长期预后不良。4.4 泛酸制剂及其临床适应证 目前国内有2款泛酸相关药物制剂获批上市，分别为泛酸钙片和泛硫乙胺胶囊。泛酸钙适应证为用于预防和治疗泛酸缺乏症或维生素B族缺乏时的辅助治疗，建议成人剂量为1次10～20 mg，1日3次。此外，还有多种含泛酸、右泛醇的复方制剂和保健品，含量不明。关于泛酸的临床应用，动物实验表明，泛酸可预防和治疗毛发变白，可加速伤口愈合，增加瘢痕组织强度，但在人体研究结果却不尽相同［16］。对人类的应用研究，较为明确的是补充泛酸有助于提高运动员运动能力［16］。已证明每日服用500～1200 mg泛硫乙胺可降低血清胆固醇及甘油三酯浓度［4］。研究表明泛酸对类风湿性关节炎可能有特异性疗效，每日注射50 mg的泛酸钙可改善多数患者的类风湿症状［6］。此外，单独服用高剂量（8～15 g/d）泛酸钙或与维生素E联合使用，可使部分红斑狼疮患者症状得到缓解，但补充较低剂量（400～600 mg/d）泛酸钙则未观察到疾病症状的改善［6］。因此，泛酸对特定疾病（尤其是红斑狼疮）治疗有效性尚需进一步研究。总之，泛酸可在体内转变成CoA或ACP，参与机体能量和物质代谢。严重营养不良导致的泛酸缺乏可致体内CoA水平不足，从而引起多系统疾病。人或动物恢复泛酸供给后可部分改善泛酸缺乏导致的症状，但对于基因介导的CoA生物合成途径缺陷所致PKAN目前尚无较好的治疗方法。因此，需要更多研究来探讨泛酸或泛硫乙胺临床应用的安全性与有效性。
参考文献 (略)
（2024-06-01收稿）
