中国实用儿科杂志 2024 Vol.39（10）：721-725 遗传代谢病（IMD）又称为先天性代谢异常（IEM），指的是一类由于生化代谢异常导致多器官受损的单基因遗传病。对于遗传代谢病的治疗，虽然目前基因和酶替代疗法受到广泛关注，但大多数情况下应用的治疗方法还是营养干预。营养治疗便于广泛应用且疗效显著，对于许多IMD的管理来说至关重要。IMD营养治疗的研究和临床实践主要集中在不同的饮食组成上，目的是维持代谢稳定正常。这些疾病需要在分解代谢阶段进行连续的肠内营养来提供足够的能量用于满足代谢需求，并防止蛋白质水解和脂肪酶解相关的失衡。遗传代谢病的治疗目标是维持代谢稳定正常。肠内管饲营养（ETF）是治疗这些疾病儿童的关键组成部分。无论疾病类型如何，全球范围内都越来越广泛地实施家庭ETF方案，以提高生活质量。然而，我国对于遗传性代谢病患者的鼻饲喂养几乎没有实施，应引起重视并践行。文章对ETF基本概念和技术进行了简要介绍。作者单位：浙江大学医学院附属儿童医院 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心消化内科，浙江 杭州 310052
电子信箱：6185020@zju.edu.cn遗传代谢病（inherited metabolic diseases，IMD）又称为先天代谢异常，是指一类单基因遗传病，由于生化代谢异常导致多器官损害，大部分疾病属于常染色体隐性遗传病，少部分为常染色体显性遗传或X连锁遗传病，已知IMD有千余种，常见的有500～600种，单病种患病率较低，属罕见病，但总体发病率不低，为1/2500～1/784活产婴儿［1-2］。对于遗传代谢病的治疗，尽管基于基因和酶替代疗法备受关注，但大多数有效治疗方法是营养干预，营养治疗对许多IMD管理至关重要，费用相对便宜，可广泛使用，疗效甚好［3］。IMD营养治疗研究和临床实践大都集中在不同饮食组成上，近年来在氨基酸和有机酸相关代谢疾病肠内管饲营养（enteral tube feeding，ETF）研究中，通过限制蛋白质摄入，输入足够能量，可促进合成代谢，防止酶缺乏上游有毒产物的积累，减少夜间脂肪分解，防止低血糖和（或）失代偿，肠内营养管饲的实施有助于患者提高生存质量［4］。饮食治疗是部分IMD的主要治疗方法，对蛋白质、脂质、碳水化合物三大营养物质代谢缺陷类疾病中尤其重要，其原则为限制代谢受阻底物的摄入，以减少有害物质蓄积，根据需要补充生成不足的产物和能量，最终目的是维持代谢稳定和生长发育正常。
1.1 氨基酸肽类代谢疾病患者的饮食 氨基酸及肽类代谢相关疾病包括氨基酸代谢病（高苯丙氨酸血症、枫糖尿病、酪氨酸血症、蛋氨酸血症及高同型半胱氨酸血症1型等）、有机酸血症（如甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症及戊二酸血症1型等）及尿素循环障碍类疾病等［4-10］。该类疾病主要由于代谢底物及其旁路产物蓄积致病，部分疾病合并能量产生不足。治疗主要靠饮食治疗，必要时加用辅助性药物治疗。由于氨基酸是构成蛋白质的基本单位，故氨基酸肽类代谢障碍相关疾病饮食治疗的重点是低蛋白质饮食，限制天然蛋白质摄入量，同时补充特殊医学用途配方食品，维持代谢稳定，保证能量充足，满足生长发育需求。目前，很多针对氨基酸代谢异常的特殊医学用途配方食品已商品化，包括全面营养补充和单一营养补充的特殊医学用途配方食品，常见的氨基酸肽类代谢障碍的饮食见表1。1.2 脂质和脂蛋白代谢障碍及饮食治疗 脂类代谢异常表现为血浆中甘油三酯、胆固醇、乳糜微粒及某些脂蛋白生成增多和（或）代谢减少，在体内多器官储积而致病。这类疾病呈常染色体显性或隐性遗传，多具有家族聚集性，故通常称为家族性高脂血症，常见疾病包括家族性高胆固醇血症、原发性高甘油三酯血症、高乳糜微粒血症、家族性混合型高脂血症及家族性β脂蛋白血症等。饮食治疗方法主要为低脂饮食，如高甘油三酯血症饮食中脂肪限制在总热量的10%～15%，并减少含糖饮料及高糖食品摄入。对于家族性乳糜微粒血症者，膳食中增加中链脂肪酸（medium-chain fatty acids，MCT）含量。高胆固醇血症者每日摄入脂肪热量少于膳食总热量的30%，其中饱和脂肪酸热量少于7%，胆固醇摄入<200 mg/d，增加蔬菜、水果、全谷物、鱼及其他低脂食品摄入。对饮食干预效果不佳者需联合应用降脂药或血浆置换，甚至肝移植。1.3 脂肪酸和酮体代谢障碍及饮食治疗 脂肪酸代谢障碍是一组脂肪酸线粒体内氧化代谢障碍疾病的总称，常见疾病包括原发性肉碱缺乏症、多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症及极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症。酮体代谢障碍包括酮体合成和分解代谢障碍，其中β酮硫解酶缺乏症相对常见［11-12］。患者的治疗主要依靠生活干预和饮食治疗，应避免劳累，避免长时间空腹，婴幼儿需多餐饮食。一般新生儿平均3 h喂养1次；<6月龄4 h喂养1次；6～12月龄时，日间每4 h喂养1次，夜间可间隔6～8 h喂养1次；>1～7岁时，日间每4 h喂养1次，夜间可间隔10 h喂养1次；成人一般可空腹8 h（4～12 h）。空腹时间较长时可口服生玉米淀粉。代谢相对稳定的患者对日常膳食能量、碳水化合物需求不比普通人高，但应避免高脂饮食，推荐每日脂肪供能占总能量摄入的25%～30%。对于长链脂肪酸代谢缺陷患者，应限制膳食长链脂肪酸摄入，添加MCT并补充必需脂肪酸。1.4 碳水化合物代谢障碍及饮食治疗 碳水化合物代谢障碍包括糖原累积症、半乳糖血症、果糖1，6-二磷酸酶缺乏症、遗传性果糖不耐受等。目前除部分糖原累积症有特异性的酶替代治疗外，其余主要依靠饮食治疗［13-14］。此类疾病患者膳食热能及营养需求与普通人群无差别，但易在饥饿、不当饮食、感染等应激情况下诱发急性代谢紊乱，出现低血糖、代谢性酸中毒等，病情突然加重。急性代谢紊乱时应立即祛除诱因，及时口服或静脉输注葡萄糖，维持血糖平稳，保证能量供应，根据病情予其他对症治疗，纠正酸碱、电解质紊乱等。对于与糖原代谢及糖异生过程相关的疾病，如糖原累积症、果糖1，6-二磷酸酶缺乏者需频繁喂养，以避免低血糖发生和异常代谢途径的激活，6月龄以上的婴幼儿可在两餐间服用生玉米淀粉（每次1～2 g/kg），避免低血糖发作。半乳糖血症患者需终生避免半乳糖饮食，特别注意避免含乳糖较高的食物，如乳类、酪蛋白水解物或含乳糖配方奶及其他食品。遗传性果糖不耐受（果糖二磷酸醛缩酶缺乏）及果糖1，6-二磷酸酶缺乏患者应避免进食含有果糖、蔗糖或山梨醇的食品（主要为水果类或食品添加剂）或药物。果糖1，6-二磷酸酶缺乏患者，婴幼儿单次摄入果糖应<1 g/kg，全天不超过2 g/kg。在限制水果和蔬菜摄入的情况下，患者易出现微量营养素缺乏，尤其是水溶性维生素缺乏及膳食纤维摄入不足，应注意补充“无糖”复合维生素及膳食纤维，并定期监测，评估代谢状态，注意避免体质量增长过快。
2.1 ETF在遗传代谢病治疗的应用现状 遗传代谢病的治疗目的是维持代谢稳定和器官功能。氨基酸和有机酸相关疾病［5］、枫糖尿症［6］、尿素循环障碍［7-9］、糖原累积病［11-12］和脂肪酸氧化障碍［10，13］的治疗基于营养干预，控制饮食和热量支持。这些疾病在分解代谢阶段需持续ETF喂养，以提供高能量饮食，即足够的能量满足代谢需求［14］，并防止蛋白水解和脂解相关的失代偿。为了避免夜间脂解和禁食，有机酸代谢病、脂肪酸氧化障碍或糖原累积病的婴儿也可能依赖于家庭长期夜间管饲。因此，ETF是治疗这些疾病儿童的关键组成部分。无论疾病类型如何，拯救生命的家庭ETF计划正在全球范围内越来越多地实施，以提高生活质量［14-15］。但是，我国几乎没有开展遗传代谢病患者的管饲，应予以重视和实施。2.2 ETF的适应证 3个最常见的适应证是进食困难和发育不良、禁食不耐受（包括最近诊断为有机酸代谢病、糖原累积病或严重脂肪酸氧化障碍患者的系统性ETF）和代谢失代偿。一些患者有不止1种治疗适应证（如进食困难导致代谢失代偿）。2.3 ETF启动 根据法国的一项大型回顾性研究结果［4］，ETF启动时年龄平均数为1.1岁（标准差2.6年），从出生到20.5岁不等；中位数（P25，P75）年龄为0.4（0.1，1.1）岁。ETF启动时的年龄因疾病类型而异（P=0.012）。有机酸代谢病、糖原累积病、脂肪酸氧化障碍、尿素循环障碍和枫糖尿症亚组在ETF启动时的中位数（P25，P75）年龄分别为0.2（0.1，1.0）岁、0.3（0.1，0.9）岁、0.4（0.1，0.9）岁、1.1（0.7，2.0）岁和1.1（0.4，1.7）岁。无论诊断时年龄如何，ETF启动都是通过鼻胃管完成的。然后可以改胃造口术，并由父母和（或）孩子决定接受或不接受。2.4 ETF方式 根据疾病需要采用持续输注方式或夜间持续输注方式，持续滴注滴速不易控制，并发症多，营养输注泵的应用解决了该问题。关于单独接受鼻胃管或鼻胃管后胃造口的患者在临床实践中发生了变化，既往时间以鼻胃管为主要方式，近年方式改变为以鼻胃管开始，2～3个月后转变为胃造口。2009年后胃造口术比2009年前在更早的年龄进行。一项法国大样本回顾性研究未观察到两者间差异有统计学意义［4］。更多的患者选择胃造口原因是出于舒适和美观的考虑。2.5 ETF副反应 当适应证为进食困难、代谢失代偿和禁食不耐受时，ETF得到了很好的支持，并被认为是一种缓解疾病的措施。然而，ETF出现了1种或多种并发症，鼻胃管并发症发生率高于胃造口管。鼻胃管相关并发症包括：（1）治疗所致的并发症，如呕吐、复发性耳鼻喉感染、咳嗽、血管迷走性晕厥和与鼻胃管固定相关的皮肤损伤；（2）插管困难和频繁去除；（3）与泵或管道故障有关的并发症。胃造口术相关并发症：喂养困难的恶化、皮肤损伤、局部不适和审美问题、泄漏、呕吐以及频繁更换胃造口管或纽扣。
3.1 操作前评估 无论是鼻胃管还是胃造口，必须进行操作前评估置管适应证和并发症，选择置管类型。遗传代谢病的适应证可见本文2.2章节。常规放置鼻胃管，存在严重反流、胃排空障碍放置鼻空肠管。管饲的禁忌证：严重口咽部疾病或食管狭窄胃镜无法到达胃腔者；机械性消化道梗阻；门静脉高压；腹腔积液；腹膜炎；凝血功能障碍；重要器官疾病无法耐受手术者［16］。3.2 术前准备 胃造口者尤其要严格执行。完善血常规、CRP、生化、凝血谱、胸片、心电图、上腹部计算机断层扫描、全消化道造影等检查；术前存在感染者先控制感染，存在重度营养不良者与肠外营养改善营养状态；术前禁食禁水8 h［16］。3.3 器械准备 胃喂养管。胃造口相关器械：电子内镜系统+胃镜、异物钳，1次性圈套器、经皮内镜胃造口装置、配套的胃内营养管或空肠营养管［16］。3.4.1 鼻胃或肠管 盲插是鼻胃或肠内插管最常见的技术。为提高鼻肠管操作成功率，常采用辅助技术，内镜下经鼻和经口鼻肠管（nasoenteric tube，NET）饲管放置的成功率在86%～97%之间［17］。3.4.2 技术方式 经皮内镜胃造口术适用于需要长期营养支持（>30 d）的患者。目前常见的经皮内镜胃造口术有3种技术方式，即Ponsky-Gauderer拖出（pull）法、Sacks-Vine推入（push）法、Russell插入（Introducer）法。目前最常用的是插入法，采用的是塞尔丁格技术（Seldinge technique），使用套管针经过腹壁进入胃腔，沿着一根导丝进行扩张后，再将胃造口管置入胃腔。不管是哪种方法，基本原理相似。牵拉法经皮内镜胃造口术大致步骤是，胃镜送镜至胃体部，充分注气后胃镜前端靠近胃体前壁，在左中上腹部观察光点最亮处确定为穿刺点。常规消毒铺巾后，用注射器针头穿刺，胃镜直视下确认针头穿刺到达胃腔，边回抽边退出针头，在针头退出胃壁后，回抽有阻力，确认没有穿刺到肠壁。在腹部穿刺点处做0.3～0.5 cm十字形小切口，再用套管针穿刺入胃（小婴儿不做小切口）。拔除针芯，将引导丝经塑料套管送入胃腔内，胃镜直视下用圈套器将导丝经口拉出到体外，体外“8”字形固定导丝与胃造口管，腹壁上牵拉导丝直至造口管经口拉入胃壁，胃镜确认造口管内垫片紧贴胃壁，体外固定垫片，消毒包扎，连接造口管接头。插入法经皮内镜胃造口术的大致步骤是，首先经内镜向胃腔内充气，使胃壁与腹壁紧密相接，内镜直视下定穿刺位置，然后经皮穿刺后穿透腹壁向胃腔进行套管针穿刺，再经套管针内导丝进入胃腔，内镜下将导丝由胃腔拉出至口外，体外经导丝接胃造口管后再循导丝拉回到胃腔，固定于适当位置。经皮内镜胃造口术导管置入的成功率高达99.5%（范围76%～100%）。经皮内镜胃造口术管的平均寿命为1～2年，管退化是更换管的最常见原因［17］。如果病情需要，可放置空肠管进行空肠喂养：在胃造口基础上放置空肠管。将配套的空肠营养管经造口管送入胃腔，在胃镜直视下用异物钳将空肠管送入空肠上段。体外固定空肠营养管和胃造口管接头。空肠管的成功率为97%。3.4.3 造口后管饲喂养护理 造口后24～72 h开始经造口管管饲生理盐水，如造口无渗漏，改配方奶粉管饲，经皮内镜胃造口术采用间歇管饲，空肠管采取持续管饲。5～7 d逐渐增加至生理需要量。每次管饲前后均用生理盐水10～20 mL冲洗管道，避免管道堵塞。综上所述，ETF对许多IMD的饮食治疗至关重要。这一医疗实践是有病理依据的，在氨基酸和有机酸相关疾病中，ETF的主要目标是通过限制蛋白质摄入和足够的能量输入促进合成代谢来防止酶缺乏上游有毒产物的积累，对有机酸代谢病患者中，ETF还限制夜间脂解。对能量代谢障碍，通过ETF限制禁食，从而防止低血糖和（或）失代偿，尤其是糖原累积病Ⅰ、Ⅲ型和脂肪酸氧化障碍治疗的关键策略。此外，限制蛋白质的儿童常存在严重的喂养困难。喂养困难使这些疾病在诊断后由于限制性饮食、低摄入量和显著的食物选择而恶化［18］。随着临床营养学的发展，营养治疗技术已经有了明显的进步，标志性的进展是近年来经皮内镜胃造口术的发展和应用，同时护理从急性环境向社区环境的转变。全世界儿童和成人家庭肠内和肠外营养项目在增加，家庭肠内营养被广泛应用［19］。然而，自21世纪初以来，IMD中ETF的指征没有改变。今后应加强ETF在IMD治疗中的临床实践，并致力于ETF及其模式在各种患有饮食依赖性IMD的大型患者队列中的应用研究。
（2024-06-10收稿）
