指南·标准·共识│儿童常见呼吸系统疾病免疫调节剂合理使用专家共识（2024年版）
中华医学会儿科学分会临床药理学组
国家儿童健康与疾病临床医学研究中心
中华医学会儿科学分会呼吸学组合理用药协作组
中国医师协会儿科医师分会儿童呼吸专业委员会
中国妇幼保健协会儿童变态反应专业委员会呼吸学组
《中国实用儿科杂志》编辑委员会
执 笔：邓 昱，田代印，刘恩梅，陆 权
制订专家（按单位首字和姓氏汉语拼音顺序排序）：重庆医科大学附属儿童医院（邓 昱，符 州，李 秋，刘恩梅，罗征秀，唐雪梅，田代印）；复旦大学附属儿科医院（孙金峤，张晓波）；兰州大学健康数据科学研究院（陈耀龙）；南京医科大学附属儿童医院（田 曼，赵德育）；山东大学临床药理研究所（赵 维）；上海交通大学医学院附属第一人民医院（洪建国）；上海交通大学医学院附属儿童医院（董晓艳，陆 权）；上海交通大学医学院附属新华医院（张建华）；首都医科大学附属北京儿童医院（王晓玲，赵顺英）；首都儿科研究所（谷庆隆）；四川大学华西第二医院（陈莉娜，刘瀚旻）；苏州大学附属苏州儿童医院（郝创利）；天津市儿童医院（邹映雪）；浙江大学医学院附属儿童医院（陈志敏，王颖硕）；中国医学科学院北京协和医院（宋红梅）；中国实用儿科杂志编辑部（吴洋意）
秘书组：重庆医科大学附属儿童医院（邓 昱，李 佳，田代印，朱 淩）
证据组：重庆医科大学附属儿童医院（雷若冰，王 旭，赵俊钢）
中国实用儿科杂志 2024 Vol.39（11）：801-809 免疫调节剂在儿童呼吸系统疾病防治中的作用越来越受到关注与重视，但其种类繁多、机制多样，临床疗效需进一步验证，高质量的研究证据也亟待充实。为进一步规范免疫调节剂的合理使用，中华医学会儿科学分会临床药理学组等联合《中国实用儿科杂志》编辑委员会，组织儿童呼吸、免疫、感染、变态反应、耳鼻咽喉等专业多学科的临床专家，基于临床实践和循证医学证据制定了《儿童常见呼吸系统疾病免疫调节剂合理使用专家共识（2024年版）》，系统总结了常用免疫调节剂的作用机制、在儿童常见呼吸系统疾病的临床使用证据及用法用量等，并针对在儿童哮喘、反复呼吸道感染、肺炎、慢性鼻窦炎和变应性鼻炎等疾病中的应用提出6条共识意见，旨在引导广大儿科医生科学合理地使用该类药物。通信作者：陆权，电子信箱：luquan-sh@vip.sina.com；刘恩梅，电子信箱：emliu186@126.com处于动态发育中的儿童，呼吸系统解剖、生理和免疫功能与成人存在差异，导致儿童更易罹患呼吸系统疾病，疾病负担沉重、临床诊治面临更多压力与挑战。免疫调节剂的合理应用在儿童呼吸系统疾病防治中越来越受到关注与重视。
免疫调节剂种类繁多、作用机制多样，部分免疫调节剂的临床疗效尚未确切验证。儿科临床医生对其认识不够，实际应用时面临一定的困扰。目前，国内缺乏免疫调节剂在儿童常见呼吸系统疾病中合理使用的指导性共识，为进一步规范免疫调节剂的临床使用，儿童呼吸、免疫、感染、变态反应、耳鼻咽喉等专业多学科临床专家反复切磋，达成《儿童常见呼吸系统疾病免疫调节剂合理使用专家共识（2024年版）》，旨在引导儿科医生更加合理科学地使用免疫调节剂。
本共识涉及的免疫调节剂是指能够增强机体抗感染免疫、调节免疫功能平衡为主的药物，不涉及免疫抑制剂以及以抑制作用为主的免疫调节剂。由中华医学会儿科学分会临床药理学组牵头，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心（重庆医科大学附属儿童医院）具体组织制订。共识制定计划已在国际实践指南注册与透明化平台（http：//www.guidelines-registry.cn/）进行前瞻性注册（PREPARE-2022CN672）。
1.1 共识制订工作组 共识制订工作组包括专家组和秘书组。共识专家组由来自儿童呼吸、免疫、感染、耳鼻咽喉、变态反应、循证医学、药学等专业的24位多学科专家组成，负责临床问题的提出、纳入疾病的遴选、共识意见的修订以及共识会议投票，最终达成共识。秘书组主要负责文献检索、文献内容提取、文稿撰写。1.2 文献检索 本共识基于中外临床研究的最新数据和指南的推荐意见，选择目前主流的7个医学数据库进行检索，包括Pubmed、EMBASE、Cochrane Library、Web of Science、中国期刊全文数据库、中国学术期刊数据库、中国生物医学文献数据库。经共识方法学组制定检索策略进行全面文献检索，检索时间截止至2024年4月30日。方法学组在共识工作启动会后对工作组团队进行方法学培训，培训内容包括文献检索策略的制订、文献筛选、证据提取和评价。1.3 达成共识方法 采用共识投票方法，充分采纳专家意见，最后形成共识意见。问卷发放由专人负责，不与问卷构建及数据分析人员重叠，保证意见反馈独立。对持续存在分歧的部分，推荐或反对某一干预措施至少需要获得70%的参与者认可，且持相反意见的参与者比例需低于20%，未满足此项标准将不产生共识意见。本共识共形成6条共识意见，可供临床实践参考。1.4 利益冲突声明 本共识制订过程中，所有参与本共识制订的工作组成员均已书面签署利益声明，与医药企业不存在指南相关的利益冲突。
2 免疫调节剂的相关概念
2.1 免疫调节药物（immunomodulatory drugs） 免疫调节药物是指作用于特定信号通路和（或）细胞类型，通过免疫刺激和（或）免疫抑制活性来改变机体免疫反应的生物治疗药物［1-2］。2.2 免疫制剂（immunologic agents） 免疫制剂是指能够改变免疫反应的药物，可以增强或抑制免疫系统反应的制剂。2.3 免疫调节剂（immunomodulators） 免疫调节剂是指通过激活或抑制免疫系统而改变免疫系统反应的制剂，可帮助身体对抗感染、肿瘤或其他疾病的药物。
免疫调节剂种类繁多，主要包括以下几种：（1）自然产生的蛋白质或糖蛋白，其中许多是通过重组DNA技术复制的，如集落刺激因子（CSFs）、干扰素（IFNs）、白细胞介素（ILs）和胸腺肽等。（2）化学合成物，如左旋咪唑、咪喹莫特、匹多莫德、维生素D、西咪替丁等。（3）微生物制剂，包括细菌溶解产物、卡介苗及其提取物等分枝杆菌类等。（4）生物制剂，包括静脉注射人免疫球蛋白（IVIG）、转移因子、脾氨肽等。（5）其他：如大环内酯类药物、植物血凝素（PHA）、刀豆蛋白A及胎盘多糖等。4 免疫调节剂的作用机制
免疫系统具有免疫防御、免疫自稳、免疫监视的作用，是机体执行免疫应答等免疫功能的重要系统。免疫调节剂通过调节免疫细胞的活性、影响信号传导或改变免疫反应的平衡，在免疫系统的不同环节发挥调控作用。专家组从免疫调节剂影响免疫细胞发育、天然免疫或获得性免疫的视角总结目前已报道的抗感染、促进免疫平衡的调控机制［3-36］，具体内容见表1。![]()
5 免疫调节剂在儿童常见呼吸系统疾病中的临床疗效证据与应用建议
5.1 免疫调节剂在儿童哮喘中的应用建议 目前认为免疫机制、神经调节机制和遗传机制等共同参与了哮喘气道炎症的启动、慢性炎症的持续和气道的重塑。哮喘治疗目标不仅限于尽快控制哮喘急性发作，还应预防和减少反复发作，达到并维持最佳控制状态［37］。呼吸道感染尤其是病毒性感染是引起哮喘发作的常见原因，已有文献报道免疫调节剂在哮喘患儿中使用的临床实践。共识意见1 哮喘患儿补充维生素D至血清25（OH）D水平≥40 ng/mL（100nmol/L）可能降低其急性发作的风险。维生素D是一种具有多种生物学效应的脂溶性类固醇激素，以维生素D2和维生素D3形式存在。1，25二羟维生素D作为维生素D3的主要活性代谢产物，主要通过结合细胞核受体，调控基因转录蛋白的合成，激活质膜或质膜附近的多种信号转导通路来启动生物学反应，发挥免疫调节作用。总共纳入近2000例哮喘患儿补充维生素D的相关研究表明，补充维生素D可能降低哮喘急性发作的风险［38-42］，建议补充维生素D使血清25（OH）D水平≥40 ng/mL（100 nmol/L）［40-41］。但目前总体缺乏高质量临床研究佐证其疗效，维生素D在哮喘中的免疫调节作用尚待进一步研究。共识意见2 反复呼吸道感染（RRTIs）诱发哮喘急性发作者建议合理使用细菌溶解产物以期减少哮喘急性发作。细菌溶解产物由来自致病性呼吸道细菌的灭活细菌提取物组成。其中大多数可分为两种类型，即多价化学细菌溶解产物和多价机械细菌溶解产物。研究表明细菌溶解产物具有良好的安全性，可减少因反复呼吸道感染诱发的学龄前哮喘患儿喘息发作，也可减轻学龄期儿童的哮喘症状［43-54］。建议6月龄至12岁儿童：每日空腹口服3.5 mg，每月连用10 d，连续使用3个月为一疗程。12岁以上青少年：每日空腹口服7.0 mg，每月连用10 d，连续使用3个月为一疗程［55］。5.2 免疫调节剂在RRTIs患儿应用建议 RRTIs是儿童常见的临床现象，常见于低龄儿童，指1年内发生呼吸道感染次数频繁、超出正常范围的上、下呼吸道感染［56］。多数RRTIs患儿是由于免疫系统发育不成熟导致呼吸道感染易感性增加。RRTIs的感染间歇期应注意去除或回避潜在危险因素，加强随访、宣教和管理，适当使用免疫调节剂。共识意见3 儿童RRTIs的间歇期推荐合理使用免疫调节剂如细菌溶解产物、匹多莫德、转移因子、脾氨肽等辅助治疗，以期减少RRTIs的发生次数和减轻其严重程度。使用细菌溶解产物可降低呼吸道感染发病率，缩短抗生素治疗时间。对儿童RRTIs有一定预防作用［57-70］。因其长期疗效和良好的安全性，可作为预防儿童呼吸道感染的选择性治疗药物，建议在呼吸道感染易感儿童（年龄≥6月龄）和复发高风险儿童的使用，可预防反复呼吸道感染发作。但多中心的循证研究样本量需进一步扩大。匹多莫德是一种人工合成的二肽类药物，可能对治疗RRTIs有一定疗效［57，71-72］。建议在呼吸道急性感染时常用量为每次400 mg，口服，每天2次，疗程2周；在预防感染时常用量为每次400 mg，口服，每天1次，疗程2个月［55］。因现有研究证据质量不高，因此需谨慎评估匹多莫德在反复呼吸道感染预防中的疗效，尚需更多高质量临床研究提供佐证。转移因子和脾氨肽提取自健康动物的新鲜脾脏，呈多肽及核苷酸类的复合物，是中国原研的一种免疫调节剂。转移因子和脾氨肽辅助治疗可能对RRTIs有一定疗效［73-74］。转移因子建议使用方法为：皮下注射，每次2U，每周1次［73］。脾氨肽建议使用方法为：口服冻干粉每次2 mg，隔日1次，用水溶解睡前口服，疗程3个月［74］。但总体来讲，与转移因子和脾氨肽相关的高质量随机对照试验（RCT）研究相当有限，需要进一步深入研究。5.3 免疫调节剂在儿童肺炎中的应用建议 儿童肺炎主要治疗原则是改善通气、控制感染及炎症、对症治疗、防治并发症。免疫调节剂在肺炎的使用已有文献报道。共识意见4 社区获得性肺炎重症病例使用静脉用丙种球蛋白、大环内酯类药物及维生素D辅助治疗尚无儿童患者高质量RCT研究佐证其确切疗效及安全性。有学者发现流感患者恢复期血浆制备的超免疫IVIG可改善重症流感患者的预后［75］。有中文系统评价纳入44项单中心小样本观察性研究，其中22项研究共纳入1807例患儿，分析提示加用常规剂量IVIG（每次400～600 mg/kg）辅助治疗重症肺炎组疗效优于未加用组。但也有系统评价提示在成人患者中使用恢复期血浆制备的超免疫IVIG并不能降低重症流感病死率［76］。14元环和15元环大环内酯类药物除了广谱抗菌活性外，还具有不依赖于抗菌作用、非甾体活性的抗炎和免疫调节效应［77］。使用大环内酯类药物辅助治疗重症流感可能使之受益，但机制及疗效均不明确，不同临床试验方法得出的结论不一致，仍需进一步研究［78-81］。根据现有证据，大环内酯类药物作为免疫调节剂辅助治疗社区获得性肺炎（CAP）的疗效尚不明确，缺乏儿童高质量RCT研究［82-86］。有系统评价纳入7项RCT共1601例儿童，发现口服维生素D作为5岁以下儿童急性肺炎辅助治疗的疗效尚不明确［87］。所纳入文献的维生素D使用剂量不一，对缺氧、呼吸困难等主要临床表现及住院时间、病死率等临床结局无明显影响，且纳入文献证据等级较低。5.4 免疫调节剂在慢性鼻窦炎（chronic rhinosin-usitis，CRS）应用建议 CRS是鼻窦黏膜的慢性炎性疾病，病程超过12周。CRS是一种高度异质性疾病，其发病与解剖结构、遗传及环境等多种因素有关［88］。多种结构细胞、免疫细胞和炎性介质参与CRS发病。CRS的免疫病理学特点可影响疾病的临床表型、治疗反应和预后。临床免疫调节剂能够缓解鼻部炎症疾病症状、减少复发及局部糖皮质激素用量［89］。共识意见5 建议细菌溶解产物可以用于慢性鼻窦炎的预防和辅助治疗。在一项多中心、安慰剂对照、双盲研究中，使用细菌溶解产物治疗和预防成人CRS的疗效被证实［90］。有两项研究证实细菌溶解产物是儿童鼻窦炎的有效治疗及预防方法，其中一项为纳入51例4～12岁儿童的双盲临床试验，结果提示与安慰剂组相比，细菌溶解产物组的鼻塞、流涕和咳嗽症状显著减轻［91］。另一项为纳入93例4～12岁儿童的RCT，结果提示在儿童慢性鼻窦炎缓解期使用细菌溶解产物具有长期的预防作用，其可有效降低鼻窦炎发作的频率以及改善鼻部症状［92］。然而由于证据有限，2020版欧洲鼻-鼻窦炎诊治意见（European Position Paper on Rhino-sinusitis，EPOS）并未明确建议细菌溶解产物用于CRS的治疗，指出尚需进行更长时间的大型研究，并进行适当的患者特征分析和疗效评估［93］。在最新的《免疫调节剂治疗鼻部炎症性疾病专家共识（2023，深圳）》［89］中，细菌溶解产物被推荐用于CRS患者的预防和辅助治疗。儿童鼻窦炎缓解期使用细菌溶解产物的建议用法为：3岁以上儿童：每日空腹服3.5 mg或7 mg（依据年龄大小而选择），每月连用10 d，连续使用3个月为一疗程。5.5 免疫调节剂在变应性鼻炎（AR）的应用建议 AR是特应性个体暴露于过敏原（变应原）后主要由免疫球蛋白E（IgE）所介导的鼻黏膜非感染性慢性炎性疾病。儿童与成人AR发病的免疫病理学机制基本相同，主要是吸入过敏原在鼻腔黏膜局部引发的由IgE介导的Ⅰ型变态反应。AR发病涉及遗传、免疫调节、炎症介质、环境因素以及营养状况等多因素，目前广泛接受的是AR以Th2细胞反应为主，发生机制呈Th1/Th2/Th17/Treg细胞免疫模式。AR的治疗策略包括环境控制、药物治疗、免疫治疗和健康教育，可概括地形容为“防治结合，四位一体”［94］。免疫调节剂为AR治疗提供了新的方法。共识意见6 建议细菌溶解产物用于变应性鼻炎的辅助治疗。两项RCT研究提示细菌溶解产物对缓解变应性鼻炎症状具有显著和持续的疗效，其中一项RCT研究纳入70例5～17岁患儿，另一项RCT研究纳入60例成人中度到重度的常年性AR患者，平均年龄为（33.34±3.21）岁［95-96］。也有文献报道了维生素D可辅助治疗存在维生素D缺乏的AR。卡介苗多糖核酸推荐用于AR的预防和辅助治疗，但均未用于儿童人群［89］。
6 展望
随着免疫调节剂在儿科临床的广泛使用，其疗效和安全性的循证证据也正在同步积累之中。当前国内外关于免疫调节剂的研究主要聚焦于成人领域，涉及儿童群体的高质量循证医学证据相对不足。现有证据提示免疫调节剂在儿童反复呼吸道感染及其诱发哮喘发作、肺炎、变应性鼻炎、慢性鼻窦炎等常见呼吸系统疾病防治中具有积极意义，但在这些疾病的诊疗指南或专家共识中，免疫调节剂均不是一线用药。建议临床实际使用免疫调节剂时需结合患儿及其家长意愿，制定适合患儿个性化需求的治疗方案，或有助于减少疾病的发生和改善结局预后。
免疫调节剂的概念较为宽泛，药物种类繁多，诸多问题仍需进一步深入细化研究，亟需在儿童人群开展大样本、多中心的RCT研究，明确免疫调节剂在儿童呼吸系统疾病中的作用机制和临床疗效，并提供更为科学的循证医学策略。目前，免疫调节剂在低龄婴幼儿中的应用还缺乏足够的证据支持，而该年龄段又恰恰是急性呼吸道感染、反复呼吸道感染的高发期，需要探讨不同免疫调节剂在不同年龄人群中的具体作用机制、作用位点和通路。多项随机对照研究已在开展，例如口服细菌溶解产物对预防喘息性下呼吸道疾病（oral bacterial extract for the prevention of wheezing lower respiratory tract illness，ORBEX）的研究正在美国开展，这是一项随机、安慰剂对照、多中心研究，该研究观察有哮喘家族史或被诊断为特应性皮炎的高危婴幼儿口服细菌溶解产物连续两年在推迟儿童首次喘息发作中的价值，其结果值得期待。在临床实践层面，应进一步提高儿科医生及基层医务人员对免疫调节剂的认识，加强免疫调节剂的规范使用，或许今后这种规范使用的大样本的临床真实世界研究数据是能佐证其有效性和安全性的，也是能切实转化到临床实践并造福于广大儿童。
利益冲突：所有作者声明无利益冲突
（2024-08-14收稿）
