指南解读│《欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养学学会关于益生菌治疗儿童胃肠道疾病的立场文件》解读

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指南解读│《欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养学学会关于益生菌治疗儿童胃肠道疾病的立场文件》解读

吕　垚，甄长君，陈　洁

中国实用儿科杂志  2024 Vol.39（8）：561-566

2014年，ESPGHAN益生菌和益生元工作组首次发布了益生菌治疗儿童急性胃肠炎的立场文件，提出部分益生菌可作为补液治疗的补充疗法［3］，但在2020年更新的最新指南中给出了“弱”的建议［4］。美国胃肠病协会（AGA）在2020版临床实践指南中也有条件地建议北美急性感染性胃肠炎儿童不要使用益生菌［5］。Freedman等［6］在2022年报道的两项多中心随机对照试验发现，与安慰剂相比，使用益生菌（加拿大：瑞士乳杆菌R0052和鼠李糖乳杆菌R0011的组合制剂；美国：鼠李糖乳杆菌GG）在开始治疗后并没有减轻症状的严重程度。但国内2020版及2021版相关共识仍推荐在轮状病毒感染所致的急性胃肠炎中给予益生菌治疗，在常规治疗基础上联合使用双歧杆菌三联活菌散可改善患儿肠道微生态平衡，降低肠道黏膜通透性，减少肠液的分泌和渗出［7-8］。而孟鸿鑫［9］和姜友志等［10］分别在2022年报道了益生菌辅助治疗轮状病毒性肠炎患儿的单中心随机对照研究，结论均支持双歧杆菌乳杆菌三联活菌片有较好的临床疗效。

ESPGHAN在立场文件中对以下几种益生菌拟定了建议。

建议：可以推荐使用鼠李糖乳杆菌GG（ATCC 53103）（剂量≥1×1010 CFU/d，连用5～7d），证据可信度：低，推荐等级：弱［1］。

建议：可推荐使用布拉氏酵母菌（250～750 mg /d，连用5～7d），证据可信度：低，推荐等级：弱［1］。

建议：可推荐使用罗伊氏乳杆菌DSM 17938（日剂量为1×108～4×108CFU，连用5d），证据可信度：非常低，推荐等级：弱［1］。

AAD是抗菌药物使用后最常见的不良反应，AAD会延长原发疾病的恢复时间、增加医疗费用，重者可引起死亡［17］。ESPGHAN最早在2016年的指南中提出，当存在抗生素种类、抗生素治疗持续时间、年龄、住院需要、并发症或既往有AAD发作等危险因素时，推荐使用益生菌预防AAD［18］。AGA在2020版临床实践指南中没有就使用益生菌预防AAD提出任何建议，但有条件地推荐某些益生菌用于预防接受抗生素治疗的儿童艰难梭菌感染［5］。国内2021版的共识也指出益生菌协同抗生素应用能够明显降低AAD的发病率或减轻AAD的程度，但对免疫抑制、危重症、结构性心脏病及中央静脉导管置管等人群应该谨慎使用［8］。值得注意的是，国内使用的益生菌菌株与国外存在差别，推荐使用布拉氏酵母菌CNCM I-745、酪酸梭菌二联活菌散、双歧杆菌三联活菌散或胶囊、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片等［17］。刘克锋等［19］2022年发表的Meta分析表明酪酸梭菌活菌可以有效治疗和预防婴幼儿AAD，且不良反应少。此外，黄怡秋等［20］2023年报道的另一项Meta分析指出双歧杆菌三联活菌散或胶囊能显著提高儿童AAD的显效率和总体有效率，有助于改善临床预后并加速康复。

建议：可推荐使用高剂量的布拉氏酵母菌CNCM I-745或鼠李糖乳杆菌（≥50×108CFU/d）与抗生素治疗同时应用以预防门诊和住院儿童AAD，证据可信度：中等，推荐等级：强［1］。

交叉感染是院内腹泻病发生的主要原因，虽多为自限性病程，但容易在住院患儿中发生反复的交叉感染，加重感染患儿基础疾病的病情，延长住院时间。2018年ESPGHAN益生菌和益生元工作组给出了使用益生菌预防儿童医院内腹泻的建议，并推荐使用鼠李糖乳杆菌GG，可降低医院感染性腹泻及症状性轮状病毒胃肠炎的发生风险［21］。

建议：（1）可推荐住院期间使用鼠李糖乳杆菌GG（≥1×109 CFU/d），证据可靠度：中等，推荐等级：弱。（2）不推荐使用罗伊氏杆菌DSM 17938，证据可信度：高，推荐等级：强［1］。

NEC是一种主要发生在新生儿特别是早产儿的肠道炎症性疾病，其特征以肠道损伤为主，严重者可导致肠穿孔甚至死亡，早期症状可表现为喂养不耐受、腹胀和血便。肠道菌群失调可能是引起NEC机制之一，故使用益生菌制剂促进新生儿肠道菌群平衡可能在一定程度上预防NEC［22］。ESPGHAN在2020版益生菌和早产儿的立场文件中有条件地推荐使用单菌株益生菌鼠李糖乳杆菌GG（ATCC 53103）或婴儿双歧杆菌BB-02、乳双歧杆菌BB-12和嗜热链球菌TH-4的联合制剂来预防NEC［23］。Samara等［24］2022年发表的研究表明补充益生菌混合物可加速肠道微生物组的成熟，并减少极早产儿的肠道炎症。李兵飞等［25］也在2023年报道口服双歧杆菌三联活菌散剂可有效降低早产低体重新生儿NEC的发病率，促进早产儿肠道菌群稳定，增强患儿免疫能力。但需要注意的是，由于早产儿和极低出生体重儿的免疫系统发育不成熟，使用益生菌可能会导致细菌不受控制地生长，从而增加感染和新生儿败血症的风险，因此，能否常规使用益生菌预防NEC仍具有争议［26-27］。

建议：（1）可推荐使用鼠李糖乳杆菌GG（剂量范围1×109～6×109 CFU），证据可靠度：低，推荐等级：弱。（2）可推荐联合使用婴儿双歧杆菌BB-02、双歧杆菌BB-12和嗜热链球菌TH-4（每种菌株3.0×108～3.5×108 CFU），证据可信度：低，推荐等级：弱。（3）无法建议支持或反对使用罗伊氏乳杆菌DSM 17938，证据可靠度：非常低。（4）无法建议支持或反对联合使用双歧杆菌NCDO 1453和嗜酸乳杆菌NCDO 1748，证据可靠度：非常低到中等。（5）可能不推荐使用短双歧杆菌BBG-001，证据可靠度：低至中等，推荐等级：弱。（6）可能不推荐使用布拉氏酵母菌，证据可靠度：极低至中等，推荐等级：弱［1］。

Hp感染通常发生于儿童期并持续至成年，与慢性胃炎、消化性溃疡、成年期胃癌等疾病密切相关［28］。Hp感染可通过改变胃肠道生物、机械和黏膜免疫等屏障影响宿主的胃肠道菌群变化，此外，根除Hp所使用的抗生素治疗也会干扰儿童胃肠道菌群的平衡，导致菌群紊乱［29］。ESPGHAN在2017年的儿童和青少年Hp感染管理指南中不建议在根除治疗中常规添加益生菌［28］，但国内《中国儿童幽门螺杆菌感染诊治专家共识（2022）》［30］提出，益生菌可以在一定程度上减少细菌定植，联合使用可减少、治疗相关不良反应，提高患儿治疗依从性，从而在一定程度上提高Hp根除率，因此需结合患儿病情来考量是否添加益生菌。目前有证据表明布拉氏酵母菌与标准三联疗法一起给药可显著降低治疗相关不良反应的发生风险，并增加Hp根除率［1］。

建议：可推荐Hp根除治疗时联合使用布拉氏酵母菌CNCM I-745，以提高Hp根除率并减少胃肠道不良反应，证据可靠度：非常低，推荐等级：弱［1］。

IBD是指原因不明的一组非特异性慢性胃肠道炎症性疾病，包括克罗恩病（Crohn's disease，CD）、溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和未定型 IBD（inflammatory bowel disease unclassified，IBDU）［31］。IBD患者肠道菌群的多样性及丰富度降低，益生菌可通过改变肠道菌群，增加抗菌物质产生，加强肠屏障功能及黏膜免疫调节而发挥作用。有研究发现益生菌对治疗轻中度的UC有一定帮助，未发现对CD的确切疗效，但这些研究多针对成人，缺乏儿童患者的数据［1，32］。国内最新的专家共识中也未给出是否使用益生菌治疗的意见或建议［31］。

建议：无法建议支持或反对使用益生菌治疗儿童IBD［1］。

建议：（1）可推荐使用罗伊氏乳杆菌DSM 17938（每日1×108 CFU，至少服用21 d）治疗母乳喂养婴儿的肠绞痛，证据可靠性：中等，推荐等级：弱。（2）无法建议支持或反对在配方奶喂养的婴儿中使用罗伊氏乳杆菌DSM 17938。（3）可能推荐使用双歧杆菌BB-12（每日1×108 CFU，持续21～28 d）治疗母乳喂养婴儿的肠绞痛，证据可靠度：中等，推荐等级：弱［1］。

建议：无法建议支持或反对使用益生菌预防婴儿肠绞痛［1］。

建议：（1）可推荐使用罗伊氏乳杆菌DSM 17938（剂量为每日1×108CFU～2×108CFU）减少FAPD患儿的疼痛强度，证据可靠度：中等，推荐等级：弱。（2）可能推荐使用鼠李糖乳杆菌GG（剂量为1×109CFU～3×109CFU，每天2次）减少IBS儿童的疼痛频率和强度，证据可靠度：中等，推荐等级：弱［1］。

建议：可能不推荐使用益生菌作为治疗儿童功能性便秘的单一或辅助疗法，证据可靠度：中等，推荐等级：弱［1］。

乳糜泻是一种主要影响小肠的自身免疫性疾病，是由遗传易感个体摄入麸质引起［41］。尽管在成人中有研究表明益生菌可以改善部分无麸质饮食的乳糜泻患者的持续性胃肠道症状，但数据和证据的总体质量很低，并且在儿童中缺乏相关研究［1，41］。

建议：无法建议支持或反对将益生菌应用于儿童乳糜泻［1］。

SIBO是一种异质性疾病，与小肠内微生物的过度生长有关，其特征为非特异性胃肠道症状，如腹胀、腹痛、腹泻、肠胃胀气和呕吐，有时也有非胃肠道症状，如代谢性酸中毒和神经系统症状，通常见于胃肠道动力和解剖结构改变、接受抑酸治疗或最近发生肠道感染的儿童［1］。目前缺乏益生菌防治SIBO患儿的相关研究。

建议：无法建议支持或反对使用益生菌治疗或预防小肠细菌过度生长［1］。

在成人中，多种益生菌制剂增加了重症急性胰腺炎患者肠系膜缺血的病死率，未发现儿童胰腺炎使用益生菌的随机对照试验研究［42-43］。国内相关共识也未给出益生菌治疗的意见或建议［44］。

建议：无法建议支持或反对使用益生菌治疗胰腺炎［1］。

国内使用的益生菌种类与国外不完全相同，国内临床研究所应用的益生菌试剂或菌种也与国外有差异，而本立场文件纳入的研究也未包含国内研发的益生菌试剂［1-2］。因此，对部分疾病，国内共识、指南或临床研究给出了与立场文件不同的意见，如双歧杆菌三联活菌散/片/胶囊可考虑用于改善儿童轮状病毒性胃肠炎、儿童AAD等［7-10，20］。此外，部分疾病缺乏国内外儿童的研究队列，或已有研究存在异质性，仍需要更多高质量的证据进行验证。我国儿科医生在决策时，也应参考国内情况、最新研究和患儿个体差异进行评估。国内共识、指南或临床研究的不同意见或结论均已在本文相应位置注明。

益生菌正在越来越多的应用于儿童人群，但如何适当地使用益生菌仍存在一定的不确定性。此次ESPGHAN发布的益生菌治疗儿童胃肠道疾病的立场文件是广泛适用的，对于我国临床医生的决策提供了指导和意见，但同时也要结合国内具体的临床情况来进行个体化治疗。

利益冲突    所有作者声明不存在利益冲突

（2024-02-20收稿）