专题笔谈│代谢性骨病与营养代谢支持
赵洳平1，郑 宏1，杨艳玲2
中国实用儿科杂志 2024 Vol.39（10）：737-741 代谢性骨病早期发病特征不典型，中后期临床表现复杂，常见生长障碍、骨关节病、骨骼畸形，一些患者合并多器官损害，致残及致死率均较高，因此，早期识别、正确诊断、合理治疗、健康管理对改善代谢性骨病患者转归有重要意义。营养代谢支持是预防和治疗代谢性骨病的重要措施。由于先天及后天缺陷，代谢性骨病患者需要个体化的钙、磷、维生素D、胶原蛋白及激素支持，正常饮食不能满足患者需求，需要特殊营养代谢支持治疗。文章将从常见代谢性骨病的临床表现及研究现状出发，围绕其营养代谢支持治疗进行总结及阐述。基金项目：国家自然科学基金面上项目（82274579）；国家自然科学基金青年科学基金项目（82104929）；河南省科技厅科技攻关项目（212102310364）
作者单位：1. 河南中医药大学第一附属医院儿科医院 河南中医药大学儿科医学院，河南 郑州 450000；2. 北京大学第一医院儿童医学中心，北京 102600
通信作者：郑宏，电子信箱：drzhenghs@126.com代谢性骨病是一类慢性进行性骨骼疾病，由于体内钙、磷及有机蛋白质基质含量不足或骨代谢紊乱所致，以骨矿物质含量减少、类骨质不完全矿化为特征，与维生素D、胶原蛋白、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）、生长激素等多种维生素及激素代谢有关［1］。常见的儿童青少年代谢性骨病有佝偻病（维生素D依赖性佝偻病、低磷佝偻病）、甲状旁腺功能亢进症、甲状旁腺功能低下症、假性甲状旁腺功能低下症、其他骨病（低ALP血症、高ALP血症）等，病因、病情不同，随着年龄增长呈动态变化，需要个体化诊治［1］。由于非内分泌代谢专科的临床医生对这类疾病认识不足，对代谢性骨病的营养代谢支持缺乏了解，因此，诊疗时容易造成漏诊、误诊和误治。
1 代谢性骨病的种类
1.1 佝偻病 佝偻病是儿童青少年时期钙磷代谢障碍相关性骨病的主要临床表现之一［1］，主要分为营养性维生素D缺乏性佝偻病、维生素D依赖性佝偻病、低血磷性抗维生素D佝偻病。1.1.1 维生素D缺乏性佝偻病 维生素D缺乏性佝偻病好发于3月龄至2岁的幼儿，属于全身慢性营养性疾病，大多是由于营养原因导致维生素D缺乏而引起钙磷代谢紊乱，进而导致骨骼疾病等一系列病变［2］。缺乏维生素D导致肠道吸收的钙、磷减少，血钙水平下降，为维持正常血钙水平，机体负反馈调节，刺激PTH的分泌，同时PTH抑制了肾小管对钙磷的重吸收，导致钙磷排出增多，机体代谢失调，进一步加重骨组织钙化障碍［2］。临床主要表现为生长迟缓及骨骼畸形（方颅、手镯、肋串珠、鸡胸、漏斗胸、“X”型腿、“O”型腿、身材矮小、脊柱侧弯），骨骼X线检查可见特征性改变，血清25羟维生素D［25-（OH）D］下降，血钙略低或正常，血磷明显降低，ALP明显增高。其中，血清25-（OH）D浓度是评估维生素D营养状况的最佳指标［3-4］。1.1.2 维生素D依赖性佝偻病 若给予足量维生素D及钙剂，患儿佝偻病症状仍无明显改善，应考虑非维生素D缺乏性佝偻病，如维生素D依赖性佝偻病。本病为常染色体隐性遗传病，分为Ⅰ型酶缺陷或合成障碍和Ⅱ型维生素D受体基因突变引起的受体失活［5-6］。维生素D依赖性佝偻病Ⅰ型早期可与正常儿童无异，逐渐出现肌肉无力、发育迟滞、婴儿期发作的低钙惊厥［7］，血1，25-（OH）2D正常或升高，还伴有氨基酸尿症［2，8］。维生素D依赖性佝偻病Ⅱ型临床症状与Ⅰ型相仿，典型表现为血1，25-（OH）2D显著升高、特征性脱发及佝偻病体征［8］。1.1.3 低血磷抗维生素D佝偻病 低血磷抗维生素D佝偻病又称家族性低磷血症或肾性低血磷性佝偻病，是一种以维生素D代谢、肾磷酸盐丢失及骨矿化障碍为主要特征的单基因病，多发年龄为1岁以后，为X连锁遗传病，亦可为常染色体显性或隐性遗传病［2］，发病率约1/25 000［9-10］。患者以低磷血症为主要特征，伴佝偻病骨骼症状，血磷显著降低，尿磷增加，血钙正常或偏低，血ALP水平升高，PTH可正常或轻度升高，1-25（OH）2D常较低，25（OH）D可正常或偏低，血成纤维生长因子23（fibroblast growth factor 23，FGF23）水平升高［11］。1.2 骨质疏松症 骨质疏松症的病理特征为骨量减少和骨微结构破坏，导致骨折风险增加，已知致病因素多样，主要包括原发性和继发性两大类，以微小创伤性骨折、慢性骨痛和低骨密度改变为主要临床症状［12-13］。1.2.1 骨质疏松症的分类 原发性骨质疏松症相对少见，发病机制尚不清楚，临床表现轻重不一，通常伴有生长发育迟滞和骨骼畸形，临床以成骨不全最为常见［12-14］。继发性骨质疏松症较为常见，病因包括营养不良、长期缺乏日晒、缺少运动、各种慢性疾病、糖皮质激素等药物副反应等多种因素，由瘫痪等长期卧床的患者机体长期制动，导致骨量丢失，因此，按照病因可将继发性骨质疏松症分为营养性、废用性、慢性病及药物性几大类，主要表现为低骨密度、骨量丢失、骨折、疼痛、骨骼畸形、功能障碍等［12］。1.2.2 骨质疏松症的诊断 在发现1个或多个椎体压缩性骨折且无局部疾病或高能量创伤时，即可诊断为骨质疏松症。若无椎体压缩性骨折，临床诊断骨质疏松症需具备显著骨折史（如10岁前长骨骨折≥ 2处或<19岁的任意年龄发生长骨骨折≥ 3处），如无脊柱骨折，与同年龄同性别相比骨矿物密度（bone mineral density，BMD）降低，Z值<-2.0［14］。1.3 甲状旁腺功能亢进症 原发性甲状旁腺功能亢进症是以高血钙症为主要特点的综合征，其发病机制主要是由于甲状旁腺自身异常引起PTH分泌过多而导致［15］。儿童青少年患者相对少见，但患儿家族遗传相关性较成人更高［16］。患者主要临床表现除高血钙外，常伴骨骼、泌尿及消化系统病变，如骨痛、骨骼畸形、多尿、肾结石、肾钙化、恶心、呕吐、纳差、腹痛等［15，17］。其中最常见的损害之一为骨骼系统病变，易合并佝偻病或骨软化症，临床应注意疾病的鉴别诊断。患者的典型生化特征是同时具有高血钙、高尿钙和血PTH升高，伴骨X线特征性改变。1.4 甲状旁腺功能减退症 甲状旁腺功能减退症是一组综合征，由于先天、后天疾病或不明原因引起PTH分泌减少或目标组织对PTH抵抗所致，临床以低钙血症、高磷血症及神经精神症状（惊厥、手足搐搦、抑郁躁狂等）为主要表现，易被误诊为癫痫或精神疾病，误诊率高达39.4%～83.3%［18-19］。此外，患者常伴有血清心肌酶升高、心电图异常、白内障及牙齿发育不良和听力障碍，部分患者还可出现面神经叩击征、束臂加压试验呈阳性［20-21］。1.5 假性甲状旁腺功能减退症 假性甲状旁腺功能减退症简称假性甲旁减，是一种罕见的遗传病，常见临床特征有手足搐搦或关节疼痛，尿钙、尿磷和血钙降低，血磷和PTH水平升高，靶组织（骨骼、肾脏）对PTH不敏感，常伴先天发育畸形等［22］。1.6.1 低ALP血症 低ALP血症是由于编码组织非特异性ALP的基因TNSALP失活性变异所致。临床可表现为身材矮小、牙齿早脱、骨痛性骨折、颅缝过宽或早闭、鸭步样异常姿态等。X线表现为骨干骺端病灶呈舌头样影。生化指标中血清维生素D、钙磷及PTH水平常无明显异常，但血清ALP活性低，磷酸吡哆醛浓度高［23-24］。1.6.2 高ALP血症 高ALP血症是一种常染色体隐性遗传病，临床极为罕见。主要表现为过多的溶骨和成骨过程，使骨化不全，生化特点为血清ALP明显增高，血清钙、磷正常。2.1.1 维生素D缺乏性佝偻病 维生素D缺乏性佝偻病的主要营养干预方法是补充维生素D，可选用肌肉注射法或口服药物，临床多以口服为主，口服法比肌肉注射法可更快提高体内25-（OH）D水平；剂量上可采用每日疗法或大剂量进行冲击治疗。但小年龄婴儿（≤3月龄）不宜采用冲击疗法，可用每日维持剂量400 U/d；3～12月龄婴幼儿2000 U/d，单次剂量50 000 U，维持剂量400 U/d；1～12岁患儿3000～6000 U/d，单次剂量150 000 U，维持剂量600 U/d；>12岁患儿6000 U/d，单次剂量300 000 U，维持剂量600 U/d。维生素D 2000 U/d为最小治疗剂量，强调同时补钙（确保钙最低摄入量为500 mg/d），疗程至少3个月［5］。用药1个月后应及时随访，同时定期监测患儿血生化，逐渐恢复血钙、磷、ALP、25-（OH）D至正常值。治疗3个月后复查骨骼X线，建议每年检查血25-（OH）D浓度，监测药物剂量［4］。2.1.2 维生素D依赖性佝偻病 为常染色体隐性遗传病，主要病因为肾小管上皮细胞1α-羟化酶缺陷，导致1，25（OH）2D3合成减少或受体缺乏。国内外尚无较为统一的治疗指南或诊疗共识，主要治疗方法为补充活性维生素D，1A型患者骨化三醇剂量0.5～2.0 μg/d，2A型骨化三醇剂量1～6 μg/d［6］。随访时应根据患儿的血钙、磷、PTH、尿钙/肌酐比值等情况以调节补充剂量；还应注意肝肾功能及生长发育，通过B超检查肝肾，预防高钙尿症及结石。2.1.3 低血磷抗维生素D佝偻病 目前临床低血磷抗维生素D佝偻病的基本治疗策略是补充磷酸盐，对口服磷酸盐的起始量（按元素磷计算）推荐为20～60 mg/（kg·d）（每天0.7～2.0 mmol/kg），应根据表型严重程度来进行加减，做到具体化用量，早期治疗者预后更佳，而对于最佳剂量尚未达成专家共识［11，25-26］。除口服磷酸盐外，还需服用活性维生素D或其类似物（骨化三醇或阿尔法骨化醇），以增加肠道对磷的吸收，同时预防继发性甲状旁腺功能亢进的发生［11，27］。骨化三醇多采用2次用药，推荐剂量为20～60 ng/（kg·d），阿法骨化醇的等效剂量为骨化三醇的1.5～2.0倍。部分低血磷抗维生素D佝偻病患者存在维生素D缺乏症状，建议补充普通维生素D2或D3制剂，以维持血25-（OH）D的水平在30 μg/L以上［11］。对于患有低血磷抗维生素D佝偻病的儿童，为了不提高患儿发生肾脏钙化和肾结石的风险，因此保持患儿的钙摄入量可达到各年龄段推荐摄入量范围即可，不推荐额外补充钙剂［11］。对于低血磷性佝偻病的患者，治疗目标主要是保证患儿血ALP水平下降至正常、佝偻病影像学评分恢复至正常，因此，需监测佝偻病活动程度［25-27］。除营养支持外，还应积极处理骨骼等其他部位存在的疾病问题。2.2 骨质疏松症 对于儿童骨质疏松症的管理依赖临床多学科合作，目标为治疗原发病、改善骨密度、预防骨折［12-14］。防治继发性骨质疏松症发生的根本措施是有效控制基础疾病，对于性腺功能减退及生长激素缺乏患儿予以激素替代治疗。对于骨质疏松患儿，应鼓励户外活动，增加日晒，补充适量的钙和维生素D，给予其他维生素、胶原蛋白等优质蛋白支持。摄入足量的钙对维持正常骨矿化非常重要，美国医学会在2011年制定了儿童钙剂的推荐摄入量［12］，即1～3岁、>3～8岁、>8～13岁和>13～18岁儿童分别为700 mg/d、1000 mg/d、1300 mg/d、1300 mg/d，同时也为婴儿制定了适宜摄入量，0～6月龄摄取量为200 mg/d，>6～12月龄为260 mg/d。此外，部分骨质疏松症患儿可选用双膦酸钠盐治疗［12］。2.3 甲状旁腺功能亢进症 对于甲状旁腺功能亢进症，目前认为最有效的治疗方式仍然是手术，且治疗效果无明显年龄差异，具体手术方式应根据术前影像学定位检查来制定。由于儿童和青少年骨骼处于生长旺盛阶段，因此多数患儿需静脉点滴或推注钙剂才能缓解术后骨饥饿和低钙血症症状［21］。儿童、青少年甲状旁腺功能亢进症术后急性低钙血症和骨饥饿发生率高达50%～83%，甚至有2%～4%的患者出现顽固性低钙血症［15，28-29］。因此，为了避免术后复发及不良反应，应做好患儿术后饮食管理，及时补充足量维生素D及钙剂。2.4 甲状旁腺功能减退症 对于甲状旁腺功能减退症患者，一般采用维生素D或其衍生物和钙剂联合治疗，活性维生素D如1α羟维生素D3或罗钙全较维生素D效果好，罗钙全剂量可采用0.25～0.75 μg/d，1α羟维生素D3治疗剂量为0.75～3.0 μg/d［21］。治疗过程应注意监测血钙、尿钙水平，防止出现高钙尿症或高钙血症。患者出现癫痫发作、手足抽搐时，应注意及时检查血钙、磷及PTH水平，警惕甲状旁腺功能减退症的可能。2.5 假性甲状旁腺功能低下症 假性甲状旁腺功能低下症为罕见遗传病，暂无明确统一的治疗方案，以对症治疗为主，需终身治疗。可使用活性维生素D制剂及钙剂，防止病情急性发作或进一步恶性发展，同时应监测血钙、磷及PTH水平，并维持正常水准。可根据病情考虑通过祖国医学治疗，辨证施治，对症用药。2.6.1 低ALP血症 研究表明，通过骨靶向重组蛋白TNSALP介导治疗儿童起病的低ALP血症［23］，可快速改善患儿的重症危象。此外，钙剂和维生素D支持仍是防治的主要措施，但长期使用可能会引起高钙血症和高钙尿症，需要注意监测。2.6.2 高ALP血症 暂无明确治疗共识，需对症治疗，常使用双膦酸盐，合并骨折时应注意患肢制动，防止因误触导致骨折加剧，同时注意补充钙剂和维生素D，辅助患肢运动训练，有利于进一步康复。代谢性骨病病因复杂，除上述疾病外，还有生长激素缺乏症、溶酶体病、多种遗传代谢及内分泌疾病会导致程度不同的骨关节病变，需要甄别病因，在治疗原发病的同时给予维生素、钙、磷、胶原蛋白等营养代谢干预。另外，适当的运动、日晒有助于改善骨骼代谢，促进维生素D自身合成，需要养成良好的生活习惯。骨折是代谢性骨病的常见合并症，需注意防护，避免碰撞，必要时使用支具、护具，减少意外伤害，提升患者生存质量。
参考文献 (略)
（2024-06-01收稿）
