专题笔谈│儿童纯合子家族性高胆固醇血症的治疗进展
张 军，李燕虹
中国实用儿科杂志 2024 Vol.39（11）：825-830 纯合子家族性高胆固醇血症（homozygous familial hypercholesterolemia，HoFH）是一种罕见的危及生命的疾病。其主要表现是低密度脂蛋白胆固醇水平显著升高，10岁内开始出现冠状动脉在内的动脉粥样硬化性血管病变。HoFH在儿科的临床实践中仍然是一种鲜为人知的疾病，常延误诊断和治疗不足。该病最常见的原因是低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor，LDLR）基因突变。需早期个体化的药物和多模式治疗，才能最终改善预后，该文着重梳理HoFH的治疗进展。作者单位：中山大学附属第一医院儿科，广东 广州 510080
通信作者：李燕虹，电子信箱：lyanh@mail.sysu.edu.cn纯合子家族性高胆固醇血症（homozygous familial hypercholesterolemia，HoFH）是一种以低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）明显升高为特征的罕见且危及生命的遗传性疾病。欧洲动脉粥样硬化协会（European Atherosclerosis Society，EAS）共识小组估计其患病率为/1 300 000～1/160 000［1］，目前关于中国HoFH的数据有限。该病诊断延迟和治疗不足是影响其预后的主要因素。全世界约有3万人患有HoFH［2-3］，但其中已确诊人数<5%［4］。HoFH诊断晚（诊断中位年龄12岁），诊断时9%的患儿存在临床冠状动脉粥样硬化或主动脉瓣疾病，治疗后亦仅5%的患儿达到LDL-C控制目标，以上均导致首次心血管不良事件（定义为心血管死亡、非致命性心肌梗死、经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术）早发生，中位年龄在31岁［4］。因此，在HoFH中，早诊断、早治疗、多模式，且以LDL-C达标为目的治疗显得尤为重要。本文着重梳理HoFH的治疗进展。
1 HoFH的致病基因
家族性高胆固醇血症（familial hypercholest-erolemia，FH）的遗传模式主要是常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传。最常见的基因突变发生在编码低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）的基因。Brown等［5］首次证实FH由LDLR基因缺陷引起。FH的少见致病基因为编码载脂蛋白B （apolipoprotein B，APOB）［6］和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 （proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）［7］的基因。以上3种基因均为常染色体显性遗传。2001年发现LDLRAP1基因变异可导致常染色体隐性遗传的FH［8］。HoFH基因型可分为3种：（1）真正的纯合子，相同基因相同位点的等位基因突变，见图1a、1d；（2）复合杂合子，同一基因不同位点的等位基因突变，见图1b；（3）双杂合子，极为少见，来自不同基因的不同位点发生突变，通常一个是LDLR基因，另一个是其他3个基因中的一种，见图1c。
根据2023年EAS推荐HoFH的临床诊断标准［9］，（1）LDL-C 标准：未经治疗情况下，LDL-C >10 mmol/L （400 mg/dL）提示HoFH可能，需进一步排除继发性高脂血症和其他病因所致原发性高脂血症；（2）附加标准：10岁之前出现皮肤或肌腱黄色瘤，和（或）LDL-C水平升高，与双亲中的杂合子FH一致。另外，需要排除继发性高脂血症，如肾病综合征、甲状腺功能减退、糖尿病、肥胖、胆管结石性肝炎、神经性厌食症、饮食相关（摄入过多乳制品）、药物诱发（类固醇、环孢素等）等［10］。其他病因所致原发性高脂血症：（1）谷固醇血症（或“植物固醇血症”），为常染色体隐性遗传性罕见疾病，致病基因为ABCG5和（或）ABCG8，临床表现为LDL-C升高，植物固醇升高，该病对饮食控制、依折麦布和（或）树脂治疗反应良好［11-13］。（2）溶酶体酸性脂肪酶缺乏症（即胆固醇酯贮积病），由LIPA致病性变异引起的常染色体隐性遗传性疾病，需行酶替代治疗［14］。（3）脑腱性黄瘤病，有类似于HoFH的黄色瘤，但血浆胆固醇水平正常至轻度升高，并伴有神经、认知和眼科症状［15］。
HoFH基因诊断标准：LDLR、APOB、PCSK9或LDLRAP1基因的双等位基因致病或可能致病变异可确诊HoFH。致病变异主要集中在LDLR（功能丧失）、APOB（受体结合缺陷）和PCSK9（功能获得）3个主要基因，分别占FH所有变异的85%～90%、5%～10%和1%～3%［16］。LDLRAP1基因变异比例<1%［17］。
一旦诊断，应将HoFH患儿转诊至儿科内分泌专科或心血管中心等进行合适的降LDL-C治疗和反向级联筛查。初诊HoFH患儿应详细评估：病史、体格检查，尤其是心脏听诊。加速的动脉粥样硬化，通常影响主动脉根部和冠状动脉口［1］，且钙化性主动脉瓣膜病随着年龄的增加越来越常见，建议在基线时进行详细的心血管成像检查［18］，评估是否存在冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD），主动脉瓣或瓣上狭窄，胸腹主动脉瘤。儿童HoFH，应先从超声检查开始，如果怀疑有动脉狭窄，则需住院行冠状动脉造影［19］。
3.1 病史采集 CAD的缺血症状在儿童时期也可能出现，包括劳累时胸痛和胸闷以及向颈部和左手放射性疼痛，评估休息后是否改善。外周动脉疾病（peripheral artery disease，PAD）应询问行走时是否有肌肉疼痛（间歇性跛行）以及休息后是否消失。主动脉瓣和瓣上狭窄，询问在用力时是否出现呼吸短促。3.2 体格检查 CAD的阳性体征很少，怀疑PAD时，可通过触诊股动脉、腘动脉和背踝动脉以及测量踝肱指数来确认动脉搏动是否减弱。主动脉瓣收缩期杂音提示主动脉瓣或瓣上狭窄，四肢动脉血管杂音提示动脉狭窄。3.3 生化检测 血脂水平检查包括脂蛋白a，急性心肌梗死期间肌酸激酶同工酶（CK-MB）和肌钙蛋白升高。3.4 无创检查 无创检查包含以下几种，（1）运动负荷心电图：使用跑步机行运动负荷心电图，但应先予超声心动图评估是否存在主动脉瓣瓣上狭窄。（2）超声检查：评估外周动脉，尤其是颈动脉病变程度，通过斑块有无和颈动脉内膜中层厚度来评估。超声心动图用于诊断主动脉瓣或瓣上狭窄并评估心脏功能。（3）CT血管成像：儿童HoFH脑血管病变很少见，主要评估冠状动脉。因辐射剂量较高，只在必要时才在儿童行冠状动脉CT检查。（4）磁共振血管成像：可描绘主动脉、外周动脉和冠状动脉的狭窄病变。3.5 有创检查 若怀疑动脉粥样硬化病变进展，行血管造影来评估血管管腔变窄情况。若疑有冠心病，应行冠状动脉以及左心室和主动脉造影［19］。已治疗的复诊HoFH患儿，应评估LDL-C是否达到目标治疗范围，并相应调整治疗策略。同时根据患儿症状、体征等，定期评估是否存在CAD，主动脉瓣或瓣上狭窄，胸腹主动脉瘤等心血管并发症。
4 HoFH的治疗目标和治疗策略
HoFH治疗目标对于儿童和青少年，如果在18岁之前开始治疗，影像学评估不存在动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）时，LDL-C治疗目标<3 mmol/L （<115 mg/dL），对于已确诊ASCVD的患儿目标需更低［9］。
4.1 生活方式指导 调查生活习惯，包括饮食、运动习惯、生活节奏等，并指导改善［19］。饮食总能量摄入量应等于年龄和身高的热量需求。能量比例：20%～25%脂肪和50%～60%碳水化合物。饱和脂肪酸应低于总能量的7%，胆固醇应低于每天200 mg。减少反式脂肪酸的摄入，保证充足蔬菜摄入，避免肥胖，保持适当的体重。运动疗法：制定并维持锻炼习惯。避免长时间久坐。避免吸烟和被动吸烟。4.2 治疗策略 仅通过改变生活方式通常很难降低和控制HoFH的LDL-C水平。HoFH最基础的治疗为药物干预和脂蛋白单采术（lipoprotein apheresis，LA）［9，20］，LDL-C水平是驱动治疗决策的最重要因素，儿童HoFH的治疗策略见图2［9］。![]()
4.3 常用药物 常用药物：（1）他汀类：目前一线药物是他汀类药物，推荐选择高强度他汀类药物［9，19］，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀［21］，小剂量开始，尽快到最大耐受剂量。阿托伐他汀的起始剂量5～10 mg/d，最大剂量80 mg/d，瑞舒伐他汀起始剂量5～20 mg/d，最大剂量40 mg/d，匹伐他汀起始剂量2 mg/d，最大剂量4 mg/d［22］。1个月后评估疗效（空腹LDL-C水平）和相关副反应（如肌肉痛，肌酸激酶，丙氨酸氨基转移酶，天冬氨酸氨基转移酶等）。最大剂量他汀，LDL-C水平也只能达到中等程度的下降，多数患儿的LDL-C降低10%～25%，少部分可达到50%，主要取决于LDLR的残留活性［9］。大多数他汀类药物被批准用于≥10岁儿童，普伐他汀在美国被批准用于≥8岁儿童，瑞舒伐他汀在欧洲被批准用于≥6岁儿童。建议随访血糖和HbA1c，据报道他汀类药物会增加成人新发糖尿病风险［23］。（2）依折麦布：依折麦布为小肠胆固醇转运蛋白抑制剂。依折麦布在美国和欧洲批准用于≥10岁儿童，依折麦布可降低LDL-C水平20%［9］。最近对欧洲国家进行的一项调查显示，约50% HoFH儿童在他汀类治疗基础上，需要联合依折麦布治疗［24］。（3）PCSK9-抑制剂（PCSK9-inhibitor，PCSK9-i）：PCSK9-i可抑制LDLR降解，在成人HoFH中能有效降低LDL-C［25］，但国内外在12岁以下儿童中使用经验不多，其安全性尚未充分验证。若为LDLR基因突变引起的HoFH，治疗后LDL-C水平没有降低，应尽早停药。PCSK9-i的使用时机，一般在他汀类药物治疗1个月后疗效不佳，开始PCSK9-i。如果3次PCSK9-i给药后LDL-C仍未达到目标值，则开始使用LA。4.4 新的治疗药物 洛美他派为微粒体甘油三酯转移蛋白的抑制剂，影响极低密度脂蛋白（LDL的前体）产生［26］。在标准治疗中添加洛美他派可降低LDL-C水平60%［27］。有研究显示，75例HoFH患儿，洛美他派治疗长达9年（中位时间19个月），一半以上的患儿LDL-C较基线降低了至少50%，相当大比例的患儿对LA的需求减少［28］。然而，需注意肝脏脂肪变性的副反应［29］。血管生成素样蛋白3 （angiopoietin-like protein 3，ANGPTL3），它调节脂-脂蛋白代谢并具有多效性功能。在临床试验中，Evinacumab（血管生成素样蛋白3单克隆抗体，每4周静脉注射15mg/kg）叠加最大耐受剂量的他汀类药物，无论有或没有LA，可降低LDL-C水平的50%［30］。Evinacumab治疗反应并不依赖于LDLR活性［30］，已在2023年3月22日被美国食品和药品管理局批准用于≥5岁儿童。但目前大多数国家或地区无法获得这些新的药物，且价格昂贵。4.5 LA LA是HoFH儿童和成人的基础治疗，对于无法获得新的治疗药物的国家和地区至关重要［31］。但LA亦有不足之处，包括建立通路不易、成本高、耗时、影响患儿生活质量［32］。若LDL-C不达标，应尽快开始LA，儿童最好在3岁后，但不晚于8岁开始［9］。LA通常每周或每两周进行一次。如果没有LA，可以考虑血浆置换。209例儿童HoFH系统分析表明，LA几乎没有不良事件［33］。4.6 肝移植 肝移植可能是少部分HoFH患儿的最终选择。其适用于采取多种治疗后，但存在CAD进展且LDL-C水平>1.8mmol/L（>70 mg/dL）或轻微CAD或CAD稳定，但LDL-C >13 mmol/L（>500 mg/dL）［9］。肝脏、心脏联合移植适用于疾病快速进展或广泛的心脏损伤［34-35］。多个病例报告表明，肝脏移植后几周内LDL-C水平可恢复正常，可持续长达28年［36-39］。但对CAD和主动脉瓣狭窄远期是否可改善尚不明确［38-42］。且肝移植存在一定的风险，如手术并发症、供体肝脏的急性和慢性排斥反应以及免疫抑制治疗的副反应等［34］，因此需权衡利弊后决定是否肝移植治疗。4.7 新兴的治疗措施 除PCSK9-i，ANGPTL3-单抗之外新的治疗手段，包括小干扰RNA等正在发展中。腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）介导的基因转移是目前很有前景的治疗方法。2020年11月，在9例HoFH患儿中完成了一项AAV介导的LDLR基因转移的首次人体1/2期试验（NCT02651675）。虽然试验结束，但结果尚未完整公布。在临床前模型中，基于CRISPR（clustered regularly interspaced short palindromic repeats）的基因编辑已成功修饰ANGPTL3［43］和PCSK9［44］并降低LDL-C水平。首个CRISPR编辑PCSK9疗法（VERVE-101）的临床试验正在英国和新西兰进行，美国正在等待中。尽管前景光明，但这些方法需要评估中长期安全性和有效性。
综上，在LDL-C大于10mmol/L时，临床高度可疑为HoFH。HoFH一旦诊断，尽早生活方式干预联合药物治疗，及时评估LDL-C水平是否达标，若疗效不佳，需及时转换治疗策略，开始LA治疗，新的药物亦为儿童HoFH治疗带来曙光。
参考文献 (略)
（2024-05-13收稿）
