专题笔谈│甜菜碱在代谢病防治中的应用
学术
健康
2024-10-25 10:52
浙江
专题笔谈│甜菜碱在代谢病防治中的应用
张会婷，杨艳玲
中国实用儿科杂志 2024 Vol.39（10）：730-734 甜菜碱是一种重要营养素，被广泛应用于动物营养支持，对人类健康的价值也受到了高度重视。人体所需的甜菜碱大部分经食物摄入，在体内亦可经胆碱转化而来。甜菜碱可以维持人体组织渗透压，降低血液同型半胱氨酸水平，改善线粒体代谢，是治疗高同型半胱氨酸血症的重要维生素，也有助于防治肥胖、胰岛素抵抗、心脑血管病、脂肪肝及肾损害。多项研究证明了甜菜碱在防治代谢性疾病中的重要价值，验证了甜菜碱的安全性，拥有广泛的应用前景。基金项目：国家重点研发计划（2021YFC2700903）
作者单位：北京大学第一医院儿童医学中心，北京 102600
通信作者：杨艳玲，电子信箱：organic.acid@126.com甜菜碱是一种重要的营养素，19世纪在甜菜汁中被发现，存在于微生物、植物和动物组织，是小麦、贝类、菠菜和甜菜等许多食物中的营养成分［1］。甜菜碱是一种两性离子季铵化合物，是甘氨酸的甲基衍生物，化学分子式为（CH3）3NCH2COO，相对分子质量为117.2 ku，也称为三甲基甘氨酸、甘氨酸甜菜碱和羟神经氨酸。甜菜碱的营养价值逐步被明确，作为营养补充剂添加在动物饲料中已有70年历史，为其与人类健康的相关研究提供了一定的参考［2］。人类可以从含有甜菜碱的食物中获得外源甜菜碱，也可以内源性生成甜菜碱，在肝脏和肾脏通过两步过程将胆碱不可逆地氧化成甜菜碱。人体内甜菜碱主要通过一系列酶解反应代谢降解，在肝和肾细胞线粒体中被分解为二甲基甘氨酸，最后分解为肌酸［3］。甜菜碱的主要生理功能包括：（1）作为一种有机渗透调节剂，在压力下保护细胞。甜菜碱几乎不与蛋白质表面结合，使细胞能够控制水的表面张力，稳定蛋白质结构和功能，因此，甜菜碱可以保护细胞、蛋白质和酶免受渗透压影响［4］。（2）作为甲基供体的来源，甜菜碱通过转甲基化作用于许多生化代谢途径。甜菜碱提供甲基与有害的代谢产物同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）结合，将Hcy转化为蛋氨酸，以减少Hcy在体内的堆积。这个反应由甜菜碱-Hcy甲基转移酶（betaine-homocysteine methyltransferase，BHMT）催化。BHMT最初被认为主要存在于肝脏和肾脏，后来在脑内发现了BHMT，最近研究表明BHMT在其他重要器官也有表达，如白色脂肪组织和肠道［5］。甜菜碱对人体的保护作用主要与清除Hcy和维持细胞腺苷蛋氨酸/S-腺苷-L-高半胱氨酸比值来调节蛋氨酸代谢有关。2.1 甜菜碱在肥胖防治中的作用 Gao等［6］对欧美人群进行了一系列甜菜碱与体脂率的横断面研究，2016年在纽芬兰人群研究中发现甜菜碱能降低体脂水平，尤其显著降低躯干体脂率及男性体脂率，并可增加人体瘦体重百分比。2018年针对北美地区成年人的研究同样显示，成年男性血清甜菜碱水平与肥胖相关指标呈显著负相关，2019年在纽芬兰人群中进一步证明血清甜菜碱水平与代谢综合征呈显著负相关［7］。研究表明，甜菜碱可以纠正异常的脂肪因子（内脂素、抵抗素和瘦素）水平，通过改善细胞外信号调节蛋白激酶和蛋白激酶B来增强胰岛素敏感性，减少内质网应激，增强脂肪酸氧化，并恢复高脂饮食小鼠的线粒体功能和N6-甲基腺苷mRNA甲基化［8］。动物实验证明，甜菜碱通过刺激高脂饮食小鼠的线粒体生物生成，促进了现有白色脂肪向棕色脂肪组织转化，增加全身能量消耗，降低体重。此外，甜菜碱能活化腺苷酸激活蛋白激酶（adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）通路，在激活AMPK后，可对补充细胞ATP供应的信号转导通路作出正向调控，这些通路包括线粒体脂肪酸氧化和自噬。激活后的AMPK通路上调过氧化物酶体增殖物激活受体α及其下游脂肪酸氧化相关基因如酯酰辅酶A氧化酶1/2表达，从而增加肉碱棕榈酰转移酶1活性，促进脂肪酸在线粒体内β氧化，负向调节脂肪合成［9］。2.2 甜菜碱在胰岛素抵抗防治中的作用 多项研究证实，2型糖尿病患者血清甜菜碱水平较健康人群明显减低［10］。一项前瞻性队列研究随访了3621例糖尿病高危人群，患者血清甜菜碱水平与新诊断糖尿病患病率呈负相关［11］。Hartstra 等［12］研究显示血清甜菜碱水平与外周、肝脏及脂肪组织胰岛素敏感性成正相关。甜菜碱在非妊娠人群中可改善糖代谢。在甜菜碱对改善非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）和2型糖尿病的研究结果显示，甜菜碱能直接作用于胰岛素信号转导，加强胰岛素受体底物1在体内外的磷酸化，增加thr308-PKB/Akt水平，抑制α-葡萄糖苷酶活性，从而降低糖异生，增加糖原合成，降低血葡萄糖水平，改善胰岛素抵抗［13］。此外，甜菜碱可增加体内腺苷蛋氨酸水平，持久激活胰岛素受体，参与胰岛素信号转导。甜菜碱还可增加肝内和循环中成纤维细胞生长因子21水平，改善葡萄糖稳态［14］，改善细胞外信号调节激酶1/2和蛋白激酶B，以增强脂肪组织中胰岛素敏感性［15］。甜菜碱还可以减少内质网应激相关蛋白，减少肝糖异生；活化AMPK，通过葡萄糖转运蛋白4促进葡萄糖摄取，从而改善胰岛素抵抗［16］。2.3 甜菜碱在防治高Hcy血症中的作用 高Hcy血症是一组含硫氨基酸代谢途径障碍导致的疾病，病因复杂，可分为遗传性和获得性，生化特征是血液Hcy升高。Hcy代谢受到多种因素影响，涉及几种维生素（B6、B12、叶酸）和通路中酶的反应。持续高Hcy血症导致多种疾病，如心脑血管疾病、认知障碍、慢性肾脏疾病、甲状腺功能减退、精神障碍和骨矿化障碍等［17］。不同病因导致的高Hcy血症患者生化代谢异常有所不同，治疗决策不同，甜菜碱是主要药物之一［18］。遗传性高Hcy血症1型又称经典型Hcy尿症，为胱硫醚-β-合成酶缺陷所致，患者血液Hcy及蛋氨酸均显著增高［19］。高Hcy血症2型为亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷所致，患者血液Hcy轻到重度增高，蛋氨酸正常或降低［20］。维生素B12代谢相关的酶缺陷所致的再甲基化途径障碍患者血液Hcy增高，蛋氨酸正常或降低，尿液甲基丙二酸增高［21］。遗传性高Hcy血症常导致多系统损害，婴儿发病的患者残疾及死亡发生率较高，晚发型患者如不能有效治疗也可能发生严重后遗症［22］。获得性Hcy血症在成人及儿童中发生率较高，被认为是心脑血管疾病、神经精神疾病等多种慢性疾病相关的独立危险因素，受到了多学科重视。获得性高Hcy血症发病率随着年龄逐渐增高，与生活方式、疾病、营养状态和药物副反应有关，肾功能不全和某些药物（包括叶酸拮抗剂、卡马西平、一氧化氮、甲氨蝶呤、胆碱胺和烟酸）会影响叶酸代谢，导致高Hcy血症［23］。补充甜菜碱是治疗高Hcy血症最重要的方法之一，根据年龄和疾病状态，每天服用1～9 g甜菜碱，通过再甲基化途径将Hcy转化为蛋氨酸，从而降低体内Hcy水平。2.4 甜菜碱在代谢性肝病防治中的作用 代谢相关脂肪性肝病（metabolism-associated fatty liver disease，MAFLD），以前被称为NAFLD，是与饮酒无关的脂肪性肝病的总称，最常见的病因是代谢综合征［24］。MAFLD患者进展为代谢性脂肪性肝炎，以肝脏炎症病变为特征，伴随着全因死亡率和肝脏相关死亡率的增加，代谢性脂肪性肝炎正迅速成为全球肝移植的主要原因［25］。饮食中长期缺乏单碳甲基营养素（如甜菜碱、胆碱、叶酸和蛋氨酸），可影响参与单碳代谢的基因功能，导致脂肪肝的发生和进展［26］。对喂食高脂饮食的大鼠补充甜菜碱，可上调编码BHMT、甘氨酸-N-甲基转移酶和酰基转移酶的mRNAs，这些都是一碳代谢的关键酶，参与调节脂肪代谢［27］。此外，对载脂蛋白E基因纯合缺失模型小鼠补充甜菜碱，可通过减缓脂肪生成，增强过氧化物酶体增殖物激活受体α的表达，增强脂噬功能，并上调线粒体和线粒体外脂肪酸氧化酶的表达，促进脂肪酸氧化，减少肝脏脂肪堆积［28］。此外，甜菜碱增加了AMPK、成纤维细胞生长因子10和甘油三酯脂肪酶的水平，而抑制了高脂饮食喂养的脂蛋白E基因纯合缺失小鼠的脂代谢相关基因［29］。喂食高蔗糖饮食的模型小鼠也表现出显著的脂肪积累和肝脏中脂肪生成增加，与高脂肪饮食模型小鼠给药相似，甜菜碱通过上调AMPK来减轻这一现象［30］。在蛋氨酸和胆碱缺乏饮食诱导的MAFLD模型小鼠，补充甜菜碱可减轻肝细胞脂肪变性、炎症、细胞凋亡和氧化应激，使线粒体大小和呼吸链功能正常化，刺激脂肪酸β-氧化，增加自噬小体的数量，恢复肝脏中谷胱甘肽含量和抗氧化酶活性。重要的是MAFLD患者的组织学病理改善，补充甜菜碱后减轻了脂肪变性、炎症和纤维化程度［31］。Miglio等［32］研究中，给MAFLD患者口服甜菜碱8周，肝肿大减轻，肝脏损伤标志物转氨酶的水平降低。2.5 肾脏代谢性疾病 糖尿病肾病为2型糖尿病主要并发症之一，易进展为终末期肾脏病，国内外众多研究显示血液Hcy水平的升高是导致糖尿病肾病产生和发展的重要病理因素［33］。高尿酸血症是2型糖尿病患者发病的主要诱因之一，持续高尿酸血症会形成尿酸盐性结石，甚至导致肾间质纤维化，严重损害肾功能［34］。Hcy在肾脏中的代谢过程需要在BHMT的催化作用下进行，研究发现，BHMT基因在糖尿病肾病瘦素纯合缺失的小鼠与杂合小鼠中表达差异有统计学意义，且通过qPCR实验进一步证实了这一结论［35］。用甜菜碱治疗的高尿酸血症小鼠尿酸转运蛋白1和有机转运蛋白1的蛋白水平增加，葡萄糖转运蛋白9的蛋白水平降低，所有这些都与肾脏尿酸排泄有关［36］。2.6 神经精神疾病 甜菜碱对脑发育及神经保护有重要作用，有助于改善癫痫、阿尔茨海默病和其他形式的认知缺陷等神经精神疾病［37］。补充甜菜碱可以改善类阿尔茨海默病引起的记忆障碍，增强长时程电位，增加树突支数量和树突棘密度，还通过改变淀粉样前体蛋白的处理方式减少了tau的磷酸化和Aβ的积累。MTHFR基因缺陷所致亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症是导致精神障碍的病因之一，临床研究证明甜菜碱可有效改善患者病情［38］。精神分裂症患者大脑中的神经元往往会经历形态变化，补充甜菜碱显著缓解了神经元形态发生相关的特征，表明甜菜碱通过神经保护机制对难治性精神分裂症患者可能有效［39］。随着睡眠障碍压力的增加，会发生特定的代谢改变，如整个大脑中甜菜碱水平降低［40］。因此，甜菜碱被认为是与睡眠剥夺相关的疾病和治疗的生物标志物之一，这也为睡眠障碍及其相关的疾病提供了新的治疗靶点。甜菜碱是一种安全的营养素，广泛存在于天然饮食中，在人类代谢综合征、肝病、肾病及神经精神疾病防治中均可以发挥一定的作用。甜菜碱是一种有效地治疗遗传性及获得性高Hcy血症的药物，可以防治高Hcy血症对器官的损害。在饮食中保持适当的甜菜碱，必要时补充甜菜碱，有益于提升健康状况。目前药物用甜菜碱开发不足，还需要进一步地研究实践。
参考文献 (略)
（2024-06-01收稿）
