01
研究背景
γ-丁烯内酯是天然产物和合成靶点中常见的关键结构基序，与多种生物活性如抗炎、抗肿瘤和抗病毒特性等有关。在合成光学活性 γ-丁烯内酯的方法中，硅氧基呋喃的不对称 vinylogous Mukaiyama-Michael 反应是构建高对映选择性丁烯内酯最直接的方法之一。然而，大多数对映选择性合成丁烯内酯衍生物的方法仍然局限于底物范围，特别是那些由于四元立体中心而具有固有立体性质的底物。因此，寻找高效的硅氧基呋喃的不对称 vinylogous Mukaiyama-Michael 反应已成为研究人员非常感兴趣和重要的课题。
02
研究内容
近日，中科院上海有机所沪港实验室支志明院士和徐镇江副研究员课题组基于 Fe-BPsalan 络合物在不对称催化中的应用，发展了硅氧基呋喃与 α,β-不饱和酰基咪唑的不对称 vinylogous Mukaiyama-Michael 反应。以 Fe-BPsalan 络合物为催化剂，在温和的反应条件和较低的催化剂负载量 (2 mol%) 下，无需额外加入六氟异丙醇等质子性添加剂，即可高收率 (up to 98%)，高对映选择性 (up to >20 : 1 dr, 99% ee) 制备 γ-取代丁烯内酯和 γ,γ-二取代丁烯内酯化合物 (图1)。
图1 Fe-Bpsalan 络合物催化三甲基硅氧基呋喃与 α,β-不饱和酰基咪唑的不对称 vinylogous Mukaiyama-Michael 反应。
经过细致的条件筛选，确定标准条件为：以 cat.7 (2 mol%)，AgOTf (2 mol%) 为催化剂，α,β-不饱和酰基咪唑和硅氧基呋喃比例为1:2，溶剂为二氯甲烷及室温的条件下，在一小时内以98%的收率，>20 : 1 dr，99% ee 得到目标产物。在此条件下，对 α,β-不饱和酰基咪唑 1 以及硅氧呋喃 2 分别进行了考察 (图2，3)。除位阻较大的 4af 的 ee 值较低 (产率为76%，29% ee)，都获得了不错的结果 (up to >20 : 1 dr, 99% ee)。
图2 α,β-不饱和酰基咪唑 1 的范围。
图3 硅氧基呋喃 2 的范围。
作者还测试了不同的 α,β-不饱和酰基型底物，如图4所示。吡啶取代的 α,β-不饱和酰基底物以83%的收率得到加成产物 5a，>20:1 dr，但是 ee 值降低至55%。同时，呋喃取代的 α,β-不饱和酰基底物只产生外消旋加成产物。当使用吡唑和吡咯烷-2-酮代替咪唑时，没有获得所需的加成产物，底物被完全回收。
图4 不同的 α,β-不饱和酰基型底物的反应性。
随后作者通过原位生成 Fe-BPsalan 催化剂进行了 1a 和甲硅烷氧基呋喃 2a 的克级反应。在一小时内以98%的收率，99% ee，>20:1 dr 得到 3aa (图 5a)。这表明该类型铁催化剂具有大规模应用的潜力。同时加成产物 4aa 在以高产率和高选择性去除咪唑基团后很容易转化为相应的手性酯和羧酸 (图 5b)，可作为有用的合成子用于有机合成。
图5 克量级反应和衍生化。
作者提出了两种可能的反应中间体，如图6所示。在与铁配位后，阳离子铁 (III) BPsalan 配合物 cat.7 活化 α,β-不饱和酰基咪唑 1a，得到6-配位中间体 I 和 II。1a 的咪唑 N-甲基和 cat.7 的苯环上的溴取代基之间的排斥不利于生成中间体 II。中间体 I 的 Si 面被铁配合物的溴取代酚环阻断，这有利于反应从 Re 面攻击，从而以高产率和对映选择性获得所需的加成产物。
图6 加成反应的可能反应中间体。
03
总结展望
作者开发了一种高效 Fe-(III)-BPsalan 配合物催化的三甲基硅烷氧基呋喃和 α,β-不饱和酰基基咪唑的不对称 vinylogous Mukaiyama-Michael 反应，以高收率 (up to 99%)、良好至优异立体选择性 (up to >20 : 1 dr and 99% ee) 得到手性 γ-丁烯内酯和 γ,γ-二取代丁烯内酯衍生物 (25 examples)，为这类具有潜在应用价值的分子提供了具有实用性的合成方法。
04
论文信息
Fe-BPsalan complex catalyzed asymmetric vinylogous Mukaiyama–Michael reaction of silyloxyfuran and α,β-unsaturated acyl imidazoles with high enantioselectivity and diastereoselectivity
Gong-Xin Li, Yi-Ming Zhou, Zhen-Jiang Xu and Chi-Ming Che
Org. Chem. Front., 2024, Advance Article
https://doi.org/10.1039/D4QO01529K
*文中图片皆来源上述文章
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