01
研究背景
近年来，轴向手性分子在药物开发、材料科学和催化剂设计中展示了广泛的应用潜力，其催化不对称构建已经成为化研究的热点领域之一。传统研究大多集中于以 C–C 键为轴的六元联芳结构，而含有五元杂芳环的联芳轴向手性化合物的催化不对称构建相对滞后，特别是含有唑类骨架的轴向手性分子的合成方法报道较少。与六元联芳基轴向手性骨架相比，具有五元环结构的含唑类轴向手性分子通常具有较低的旋转能垒，导致其构型稳定性相对较差。这一结构特点增加了不对称合成的难度，同时唑类结构骨架的构建方法也相对有限，进一步限制了该类轴向手性分子的研究进展。因此，含唑类轴向手性分子的催化不对称合成不仅面临构型稳定性问题，还受到可行的构建方法匮乏的限制，至今仍是催化不对称领域的重要挑战和研究前沿。
02
综述内容
近日，长沙理工大学罗维纬等人总结了近年来含唑类轴向手性分子的对映选择性合成的研究进展，涵盖了金属催化和有机小分子催化领域。通过对不同类型的唑类骨架进行了系统分类，深入分析了该领域的发展现状。研究重点探讨了各类型反应的特征、底物范围、可能的催化反应机理以及轴向手性分子的构型稳定性。根据骨架结构，含唑类轴向手性分子可以大致分为八种类型 (图1)：(1) 吡唑骨架 (pyrazole)；(2) 三唑骨架 (triazole)；(3) 咪唑骨架 (imidazole)；(4) 尿唑骨架 (urazole)；(5) 异噻唑骨架 (isothiazole)；(6) 异噁唑骨架 (isoxazole)；(7) 噁唑骨架 (oxazole)；(8) 噻唑骨架(thiazole)。通过对这些不同类型唑类骨架的详细分类和合成分析，指出了各类骨架结构的面临的具体挑战和未来可能的研究方向，尤其是轴向手性分子的稳定性问题以及在合成策略中的创新型突破。这些进展为该领域的研究提供了新的思路和视角，有望推动含唑类轴向手性分子在轴手性化学中的发展。
图1 含唑类轴向手性分子的八类主要骨架结构。
含唑类轴向手性分子的合成策略与六元联芳轴向手性化合物的构建策略类似，主要分为以下几类方法 (图2)：(1) 通过去对称化反应或者 (动态) 动力学拆分反应对现有轴向前体进行阻转功能化，以实现轴向手性的生成；(2) 利用分子内或者分子间成环反应，从头构建唑类骨架，从而引入轴向手性；(3) 采用过渡金属催化或者有机小分子催化的直接 C–H 芳基化反应，通过活化 C–H 键形成轴向手性化合物；(4) 通过从头构建唑类结构或者通过直接 C–H 芳基化反应形成含有邻位唑类结构的联芳基轴向手性分子。这些方法提供了灵活的策略以合成不同类型的含唑类轴向手性化合物。
图2 含唑类轴向手性分子的四类合成策略。
通过动态动力学拆分反应，实现扭转张力桥环联芳基底物的不对称开环反应，是构建含噁唑和含噻唑轴向手性分子的关键策略。这种方法利用桥环体系的张力 (如六元内酯/酰胺和环状二芳基并碘鎓盐)，在不对称开环反应中实现轴向手性的精准控制。而对于尿唑，由于其高度对称化的结构特性，合成含尿唑轴向手性分子主要依赖于去对称化策略，通过破坏分子的对称性来生成具有明确轴向手性的化合物。这两种方法均属于通过去对称化反应或者 (动态) 动力学拆分反应策略，对现有轴向前体进行阻转功能化，从而生成轴向手性化合物的方法。
许多结构复杂的含唑类轴向手性分子可通过分子内或分子间的成环反应实现从头合成。无论采用有机催化或过渡金属催化，这均被视为构建含唑类轴向手性分子的最为直接的途径。其中，过渡金属催化的 click 反应作为从头合成三唑类化合物的关键策略之一，已被证明在构建含三唑轴向手性分子方面具有显著的高效性。此外，分子内环脱水反应与 Buchwald–Hartwig 胺化是从头合成含咪唑轴向手性分子的两种重要方法。
目前，有机催化的 C–H 芳基化反应在很大程度上受芳香亲核试剂亲核性的影响，许多此类试剂的结构与含有烯醇或烯胺结构单元的2-萘酚和2-萘胺相似。因此，有机催化的 C–H 芳基化反应在含唑类轴向手性分子的合成中受到了结构上的限制 (如5-氨基吡唑、5-氨基异噻唑、5-氨基异噁唑和5-吡唑酮)。相比之下，过渡金属催化的直接 C−H 芳基化反应，作为一种多功能、合成上有用且原子经济的策略，在构建含唑类轴向手性分子方面展现出巨大的潜力。虽然，目前利用邻位官能化唑类 (如吡唑、1,2,3-三唑和咪唑) 进行不对称分子间 C−H 芳基化的实例较少，但这些研究为开发实用的不对称 C−H 芳基化策略以构建含唑类轴向手性分子提供了宝贵的启示。
将唑类结构作为邻位取代基引入联芳轴向手性化合物中，能够有效避免五元环唑类轴向手性分子构型稳定性差的问题，这在构建含噁唑、噻唑或者三唑轴向手性分子时有很高的实用性。然而，该策略在很大程度上依赖于底物的选择，可能限制其在提供通用含唑类轴向手性分子合成方法方面的广泛适用性。
03
总结展望
长沙理工大学罗维纬团队对不对称催化构建含唑类轴向手性分子的研究进展进行了系统总结，深入分析了各类型唑类骨架的对映选择性合成方法。作者还提出了进一步发展的方向，建议探索其他非芳基骨架 (例如，烯烃、酰胺和酰亚胺) 与唑类结构连接的轴向手性分子，或引入除碳中心以外的其他手性元素，如杂原子手性、平面手性和螺旋手性。此外，建议通过引入额外的非共价相互作用 (如分子内氢键和 π-π 堆叠) 以确保构型稳定性，同时减少增加空间拥挤的必要性。通过开发阻转异构体对映选择性合成新策略和新方法的发展，能够高效合成各种手性配体/催化剂、生物活性分子和有机功能材料，为应对该领域的现有挑战提供更多机遇。
04
论文信息
Recent advances in the catalytic asymmetric construction of axially chiral azole-based frameworks
Weiwei Luo, Yu Zhang, Meijun Ming and Lin Zhang
Org. Chem. Front., 2024,11, 6819-6849
https://doi.org/10.1039/D4QO01705F
*文中图片皆来源上述文章
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05
作者简介
左起依次为：罗维纬，张渝，明美君，张琳
罗维纬，博士，长沙理工大学讲师，硕士研究生导师。2012年和2017年在四川大学获得学士、博士学位，师从冯小明院士；2017年10月赴美国北德州大学从事博士后研究工作，合作导师为 Hong Wang；2020年8月加入长沙理工大学化学化工学院周俊教授团队开展研究工作。近年来以第一作者或者通讯作者在 ACS Catal., Chem. Sci. 等期刊上发表 SCI 论文十余篇，h-index = 15。主持国家自然科学基金青年项目、湖南省自然科学基金青年项目、湖南省自然科学基金面上项目和湖南省教育厅优秀青年项目等基金项目5项。主要研究方向：不对称催化反应及其在天然产物合成中的应用；手性药物及生物活性化合物的高效合成和应用；新颖轴向手性分子的不对称合成。
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