APL 痛点！一文盘点分化综合征的诊疗知识

学术 2024-11-11 20:03 湖南

急性早幼粒细胞白血病（APL）是急性髓系白血病中的一种特殊类型，随着全反式维甲酸（ATRA）及砷剂（ATO）的广泛应用，该病的疗效及预后明显改观，5 年生存率达 95% 以上。但 APL 治疗早期出现的分化综合征仍是困扰临床的一大问题。

何为分化综合征？

分化综合征（differentiation syndrome，DS）是白血病治疗过程中可能发生的一种严重的药源性疾病，是应用维甲酸或亚砷酸诱导 APL 治疗过程中引起的严重并发症，以往称维甲酸综合征或类维甲酸综合征，发病速度快，死亡率高，有报道其发生率 2%～27%，病死率 5%～29% ^[1,2]。

DS 的发病机制：目前认为是 ATRA 和 ATO 诱导髓样细胞释放细胞因子，增加细胞表面整合素的表达，促使髓样细胞与血管内皮的粘附，增加血管通透性，促进炎性反应介质、细胞因子的释放，导致过度的炎性反应，从而造成组织损伤。

DS 发生时间：

在接受 ATRA 方案治疗的 APL 患者中，APL DS 发生在开始 ATRA 治疗后的平均 12 天，表现为双峰时间分布，在治疗的第一周和第三周，严重 DS 发生时间较早（中位数 6 天），值得注意的是，一旦患者通过诱导治疗获得完全缓解，APL DS 就不会发生 ^[3]。

国内也有报道，在 APL 使用 ATRA 治疗前即可出现类似症状，由此考虑 DS 发生的原因并不均为 ATRA 或 ATO 引起，为 APL 细胞在迅速增殖过程中产生粘附因子、细胞因子及趋化因子，导致肺毛细血管上皮引起损伤、肺泡液渗出、肺泡换气功能障碍 ^[4]。

DS 的诊断：

DS 诊断缺乏特异性诊断指标，中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2018 年版）^[3]中指出，APL 分化综合征有 7 个临床表现：①不明原因发热；②呼吸困难；③胸腔或心包积液；④影像学提示肺部浸润；⑤急性肾脏衰竭；⑥低血压；⑦体重增加 5 kg。符合以上 2～3 个者属轻度 DS，≥ 4 个者属于重度 DS ^[5]。

鉴别诊断：

>>>> ①液体过载：液体过载通常与 DS 相混淆。APL 中液体过载的病因考虑与内皮损伤引起的毛细血管渗漏和治疗凝血功能障碍所需的大量血液制品输注相关。

在一项研究中，187 例新诊断的 APL 患者中有 26 例（14%）在 ATRA + ATO 诱导期间出现了临床显著的液体过载（10% 或更多的体重增加）。如果仔细监测，可以很容易地识别出体重的逐渐增加与液体出入失衡（每日摄入/输出）相关。如果患者每天持续处于液体入量大于出量的状态，可能会导致缺氧，最终导致转入 ICU 和气管插管。

虽然一般的概念是在有症状（缺氧、外周水肿）的患者中使用利尿剂，但在整个 APL 诱导过程中，作者提倡优先使用利尿剂，以保持液体平衡 ^[6]。

>>>> ②APL DS、肺出血和肺炎无关的心力衰竭和液体负荷在胸部成像上可表现出类似的征象，症状也类似，所以在 APL DS 的鉴别诊断中应考虑努力排除其他情况，例如肺栓塞、脓毒症、肺炎、心力衰竭等疾病^[3]。

DS 的治疗：

>>>> ①考虑到 APL DS 危及生命的性质，并且在有限的时间内开始使用类固醇没有明显的风险，一旦怀疑是 APL DS，同时应排除细菌和真菌感染、菌血症和脓毒症、肺炎、弥漫性肺泡出血以及继发肾功能衰竭和心力衰竭等的其他原因，建议尽早开始经验性类固醇治疗，推荐静脉注射地塞米松 10 mg q 12 h；如果患者已接受预防性泼尼松治疗，DS 发生后建议改用地塞米松；

如果患者在治疗 24 小时后没有改善，地塞米松的剂量可增加到 10 mg q 6 h。一旦 APL DS 的体征和症状消失，就可以停止类固醇（如果只需要短期疗程）或慢慢减少（如果需要延长类固醇疗程）。

>>>> ②当白细胞＞ 10 × 10 ^ 9/L 并持续增长时，需加用羟基脲、蒽环类药物或阿糖胞苷等细胞毒药物化疗。

>>>> ③我们不建议在 APL DS 患者中常规停止 ATRA 或 ATO。

以下几种情况需停用 ATRA 或 ATO：（1）严重 APL DS 的证据（存在 4 个特征）；（2）任何显著的器官功能障碍（肾功能衰竭或呼吸衰竭）；（3）需要进入重症监护病房；（4）类固醇治疗没有快速反应。

一旦 APL DS 的体征和症状完全缓解，ATRA/ATO 就可以重新启动。

>>>> ④支持治疗：包括吸氧、输血、输血小板、机械通气、利尿剂等治疗，密切观察血容量负荷和肺功能状态 ^[^3,7,8,9]。

DS 的预测：

APL 早期并发症主要为 DS 及凝血功能障碍，不同患者转归不同，严重者可致死亡，所以若能帮助临床医师预测个体 DS 发生率，尽早制定干预策略，可降低 APL 早期死亡率。

国外研究报道，外周血原始细胞＞ 70%、LDH 增高、BMI ≥ 25 kg/m² 可作为 DS 的预测因素；DS 与初诊 WBC 显著相关，治疗前 WBC 过高、治疗中 WBC 增加过快，DS 的发病概率增加 ^[3]。

2016 年苏州大学附属一院鲍协炳等专家对 APL 诱导治疗期间出现 DS 进行危险因素分析，建立了 DS 发生预测模型列线图。研究中 130 例 APL 患者 DS 发生率为 30.0%，多因素分析显示，超重（体重指数 ≥ 24 kg/m²）及未采用激素预防为 APL DS 发生的独立危险因素，DS 发生与血清 LDH ＞ 225 U/L、初诊时外周血早幼粒细胞比例的关系结果未显示有统计学意义，但存在一定相关性。作者分析，研究中 WBC 对 DS 发生无显著影响的结果与国外报道不同，可能与治疗早期采用 ATO 联合蒽环类化疗诱导同时加用地塞米松预防有关 ^[10]。

如何预防：

>>>> ①是否需要预防性使用糖皮质激素存在争议。

绝大多数研究仅对 WBC > 5～10 × 10⁹ /L 的患者使用类固醇；

预防性糖皮质类固醇被用于前瞻性临床试验,使用剂量、方案不尽相同 ^[7,11,12]。

苏大附一院鲍协炳等人的研究中，APL 治疗期间实验组采用激素预防（地塞米松 10 mg/d，共 10 - 15 d），结果显示激素预防组 DS 发生率明显降低，与对照组相比差异有统计学意义（12.5% vs 43.2% ），且未增加诱导期感染的发生率 ^[10]。

Sanz MA 等人的研究结果也推荐使用激素预防策略，并建议对所有新诊断的 APL 患者、特别是具有高危因素的患者，进行激素预防 ^[8,13]；

综合目前研究，目前还没有统一的预防 APL DS 的类固醇给药方案,没有大量的确凿的数据支持普遍使用类固醇预防，但部分医学中心仍建议接受 APL 分化治疗的患者使用类固醇预防，尤其是有高危因素的患者。如果不给予预防性类固醇，应在 APL DS 的最早迹象或症状时及时使用。

>>>> ②建议 APL 治疗中根据白细胞上升趋势及早预防性使用细胞毒药物。

许卫星等人的研究指出，WBC ≥ 10 × 10 ^ 9/L 时及早应用羟基脲等降白细胞药物，较 WBC ≥ 20 × 10 ^ 9/L 时应用降白细胞药物，前者可明显降低 DS 的发生率^[14]。积极推荐具有 DS 发生高危因素的患者在诱导治疗期间早期添加降白细胞药物作为预防 ^[15]。

>>>> ③APL DS 最微妙的症状之一是体重增加。建议在 APL 诱导治疗期间每天严格评估患者的体重，将较基线体重增加 5 kg 作为发生 APL DS 的危险信号，需要临床医生尤为关注，做出及时预防。

>>>> ④胸部影像学上的表现取决于 APL DS 的严重程度，但高达 40%的 APL DS 患者胸片无变化，如果怀疑有 APL DS，建议及早进行胸部 CT 检查以便早期发现 DS ^[8]。

DS 的诊断缺乏特异性生物标志物，早期诊断存在挑战性，早期预防、早期识别并迅速干预是关键。

编辑 | Bree（jiamei sun）

投稿 | sunjiamei@dxy.cn

排版 | 姣姣

题图 | 站酷海洛

参考文献

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[4]陈虹羽,孟凡义,俞亚琴,等.急性早幼粒细胞白血病伴分化综合征一例并文献复习[J].肿瘤研究与临床,2020,32(3):195-197.

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[13]Sanz MA, Fenaux P, Tallman MS, Estey EH, Löwenberg B, Naoe T, et al. Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet. Blood.2019;133:1630–43.

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[15]Musa Yilmaz , Hagop Kantarjian and Farhad Ravandi .Acute promyelocytic leukemia current treatment algorithms.Blood Cancer Journal (2021) 11:123 .

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3OTk1NzgwMg==&mid=2650889029&idx=1&sn=d94b4360b3725fe92cb4011213da905b

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