这是一件非常有意思且有意义的事。
笔者偶然间发现，一个 5 岁小男患的 APTT 结果轻度延长，出于职业的敏感性，给予加做了 APTT 纠正试验，后经完善一系列相关检查，竟使两个相隔 8 年的病例同时得到诊断。
案例经过
7 月的一个周日上午，笔者轮值凝血岗。标本不多，便复盘前一日的凝血常规，无意中发现一个来自口腔科 5 岁男童的凝血结果 APTT 单独轻度延长达 46 秒 (见图 1)，这样的结果让笔者不禁心生疑问，「是术前筛查还是术后检查？APTT 单独延长是因病毒感染存在一过性狼疮抗凝物还是先天性的凝血因子缺乏？」
图 1.患儿凝血常规结果
查看该患儿的历史检查资料，只有一份同时检查的血常规，WBC 5.51×109/L，Hb 129 g/L，PLT 246×109/L，血常规结果无异常。为了解开心中疑团，笔者找到前一天该患儿的凝血标本，重新离心后加做 APTT 纠正试验，结果显示即刻和 2 小时温浴均可纠正，APTT6-APTT7 小于 3 秒，罗斯纳指数 RI 只有 5.1%，提示患儿存在内源性凝血因子缺乏，且不存在因子抗体及抑制物。(见图 2)。
男童 APTT 延长，血浆纠正试验提示存在内源性凝血因子缺乏，难道是血友病？患儿因何而就诊？是否有出血症状？我整理了思路，同时联系口腔科接诊医生和血液科医生，说出自己的看法，并建议患儿到血液科门诊就诊，完善内源性凝血因子活性检测，以明确诊断。临床医生反馈，男童因拔牙后出血不止而到我院就诊，随后接受笔者建议，立即联系该患儿母亲，让其带孩子到我院血液科门诊就诊。
患儿母亲当天便带患儿前往医院就诊。血液科医生为其开具内源性凝血因子活性检测，并详细询问其家族出血史。这一问，获得了令人意外的信息！
原来，患儿的外公在 8 年前曾于外院行「混合痔套扎术」，因「术后半个月，便血 1 小时」收治我院肛肠外科，半年后又因「便后肛门流血 10 余天」再次入院。
通过查阅历史病例资料，发现外公凝血结果 APTT 单独延长在 50 秒左右，凝血因子 Ⅷ 活性 17%，且自诉有 APTT 延长家族出血病史，但具体不详。由于我院当时只开展 Ⅷ、Ⅸ 这两个因子活性检查，无法完善血管性血友病因子抗原检测，故对该患者还不能下血友病 A 的明确诊断。
此外，外公还有几次不明原因自发性肉眼血尿的出血症状。
一个是外公，一个是外孙，都是 APTT 延长，都有内源性凝血因子缺乏，且外公 Ⅷ 活性明显减低，尽管两个案例跨越 8 年，但这些信息足以让血液科医生高度怀疑，这可能是一个血友病 A 的家庭！
随后，小患儿的内源性凝血因子活性检测结果证实了医生的判断，患儿因子 Ⅷ 活性只有 2.6%，是中型血友病 A 患者，而外公则是个轻型血友病 A 患者 (见图 3)。
案例分析
1. 血友病 A
血友病 A（hemophilia A，HA）是一种遗传性出血性疾病，呈 X 染色体连锁隐性遗传。临床上主要表现为凝血因子 Ⅷ（FⅧ）质或量的异常。临床表现以关节、肌肉、内脏和深部组织自发性或轻微外伤后出血难以停止为特征。男性人群中，HA 的发病率约为 1/5000，而女性血友病患者极其罕见 [1]。
2. 血友病 A 的遗传方式
FⅧ 基因位于 X 染色体长臂末端，是目前已知最大的基因之一，FⅧ 基因的缺陷是血友病 A 的发病机制。由于患血友病的男性会遗传一条正常的 Y 染色体给儿子，而传递有缺陷的 X 染色体给他所有的女儿。因此，他所有的儿子将是正常的，而他所有的女儿将是血友病基因携带者。由于女性携带者有一条正常的染色体，女性携带者会把这种染色体 50% 异常遗传给她的儿子，而 50% 的女儿将是携带者。近 1/ 3 血友病病人没有阳性家族史，是由于自发性基因突变导致的 [2]。
3. HA 与血管性血友病的鉴别诊断
FⅧ 在血液凝固中起重要作用，作为 FⅨa 的辅因子，参与 FX 的激活。在 Ca2+ 和磷脂存在下，FⅧ 能将活化 FX 的效率提高 1 万倍以上。活化的 FⅧ 主要由蛋白 C 抗凝系统灭活。凝血因子 Ⅷ 血浆浓度为 0.1 mg/L，是所有凝血因子中含量最低者。FⅧ 与血管性血友病因子以 1：1 复合物的形成存在，后者起着载体与保护作用，防止 FⅧ 被过度降解 [3]。因为大多数有出血症状的 VWD 患者的 FⅧ 活性下降，特别是 VWD 3 型，如果仅检测 FⅧ 活性，容易误诊为血友病 A [4]。2N 型和 1 型 VWD 患者也都可以表现为 FⅧ 活性下降，2N 型为显著减低 [5]，因此，血友病 A 的诊断需要完善血管性血友病因子抗原 (VWF：Ag ) 检测，筛查是否为 VWD，防止误诊误治。
4. 本例患儿与患儿外公同诊断为血友病 A
本案例 5 岁男童，因拔牙后出血不止而到我院口腔科就诊，经过实验室的初步筛查，血小板数量和血常规正常，凝血四项显示 APTT 结果单独延长，而 APTT 纠正试验提示存在内源性凝血因子缺乏，且不存在因子抗体及抑制物。经追问患儿家族史，了解到患儿外公既往有手术后异常出血史及不明原因泌尿道出血史，且 Ⅷ 因子活性明显减低，结合其有阳性出血性家族史，故考虑患儿有血友病 A 的可能。通过完善小患儿内源性凝血因子 Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ 活性及 VWF：Ag、血管性血友病因子抗原活性（VWF：Act）检测，结果发现患儿 Ⅷ 因子活性水平只有 2.6%（参考范围 50~150%），而 VWF：Ag、VWF：Act 均正常，FⅧ 活性 / VWF∶Ag 比值明显降低，结合血友病 A 诊疗指南 [1-2]，该小患儿诊断为中型血友病 A。
因外公、外孙两者的关系符合血友病的 X 连锁隐性遗传规律，故外孙的确诊，让相隔 8 年的外公的案例也得到明确诊断，外公是一个轻型的血友病 A 患者，而患儿母亲则是一个血友病 A 的女性携带者。
总结与心得
可引起 APTT 单独延长的原因有：凝血因子 Ⅷ、VWF、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ、PK、HMWK 缺乏；血液循环中有抗凝物质，如因子抑制物、肝素、狼疮抗凝物等。儿童出现 APTT 单独延长多以一过性狼疮抗凝物为多见，常因病毒感染所致，多为自限性，通常在 12 周之后自行消失，APTT 结果恢复正常。
本案例小男患儿 APTT 只是轻度延长，又为何会引起笔者的高度关注呢？
血友病是 X 连锁隐性遗传性疾病，几乎特有性的在男性中发病。口腔因特殊的生理功能及所处的环境原因，其出血是全身所有器官中最多见的部位。尤其是拔牙后出血，病人及医生往往忽视不介意。但若口腔出血是全身性疾病在口腔的首发症状时，这种麻痹心理极易造成漏诊或误诊 [6]。因小男患儿就诊的科室是口腔科且又是个是男孩，这不得不引起笔者的高度重视及诸多猜测。口腔科往往是血友病患儿拔牙后出血的主要首诊科室，对拔牙后异常出血的男性患者尤其儿童，经常规处理仍不能止血时，需考虑出血性疾病，包括血友病的可能。需追问患者家族史和出血史，并进一步完善相关实验室检查以明确诊断。
本案例小男患儿是幸运的，在实验室发现他可能是血友病患儿后，主动与口腔科沟通，建议请血液科会诊，充分体现了我院多学科的团队协作精神，更令我们倍感惊喜的是男孩的外公也得到明确诊断。鉴于我院的具体情况，血液科医生建议小男患及外公前往省血友病诊疗中心登记并咨询相关预防治疗事宜。
参考文献
[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会.血友病 A 诊疗指南（2022 年版）[J]. 全科医学临床与教育，2022,20 (7):579-583.
[2]吴润晖.儿童血友病的诊断与治疗 [J].中国社区医师（医学专业）, 2010,13 (6):3-6 .
[3]王学锋，吴竞生，胡豫，等.临床出血与血栓性疾病 [M]. 第 1 版. 北京:人民卫生出版社，2018:31.
[4]房云海，康佩佩，张雪芹，等.血管性血友病因子抗原检测在血友病 A 与血管性血友病鉴别诊断中的应用 [J] . 血栓与止血学，2017,23 (4):553-555.
[5]中华医学会血液学分会血栓与止血学组.血管性血友病诊断与治疗中国指南（2022 年版）[J] 中华血液学杂志，2022,43（1）: 1- 6.
[6]耿晓飞.浅析拔牙后出血的几例误诊病例 [J].中外医疗，2010,9:44.
