反复发热,脾大,迅速进展,脾脏活检发现真相

学术   2024-10-19 20:00   湖南  



非特异性症状和影像学检查结果可使诊断复杂化。2024年9月份,JAMA Oncol 发表一则病例,年轻男性患者持续发热,肝脾肿大,骨髓及肝脏活检为阴性结果,最终行脾脏活检确诊。因此,对于无典型症状的患者,受累器官的重复活检可能是获得真相的唯一诊断方式。本文与您一同探讨该病例,以期从中获得启发。



病例详情



36 岁男性,主因反复发热(体温升高至 39.5℃),乏力,盗汗,体重下降 30 磅和呼吸困难 10 周入院。既往体健。


患者入院前 2 月感染 COVID-19。风湿性疾病和感染指标无明显阳性发现,人免疫缺陷病毒(HIV)和肝炎检测均为阴性。影像学检查提示肝脾肿大,考虑存在肝血管瘤,大小 3 × 3.2 × 3.2 cm。


入院后实验室检查显示血红蛋白 8.6 g/dL,白细胞和血小板计数正常。空腹甘油三酯水平升高至 404 mg/dL,铁蛋白升高至 1357.7 ng/dL。纤维蛋白原正常,为 428 mg/dL,乳酸脱氢酶轻度升高至 291 U/L。肝功能检查均正常。


行骨髓活检,未发现血液系统恶性肿瘤,但是显示零星噬红细胞现象。


行 PET-CT 扫描,显示肝脾肿大,肺部,肝脏,脾脏,骨髓弥漫高代谢活性。脾脏最大标准化摄取值达到 4.4(图 1)。超声显示脾脏大小 19.5 cm。可溶 CD25 水平升高至 7657.3 pg/mL。


图 1. PET-CT 表现(图源:参考文献 [1]


患者达到淋巴组织细胞增生症(HLH)-2004 诊断标准 8 条中的 5 条。行肝脏活检,显示仅可见嗜血细胞。

考虑 HLH 可能,患者开始接受经验性地塞米松 10 mg/m治疗。治疗后发热缓解。数周后,皮质激素开始减量,患者症状恶化,出现低血压,持续发热和血氧降低。重复 PET-CT 显示脾大恶化(最大标准化摄取值 5.7)。患者重新入院评估。

行脾脏活检,病理显示大型不典型淋巴细胞伴不规则核轮廓,核显著,有丝分裂率高(图 2)。细胞 CD20,CD19,c-Myc 和 Bcl-2 阳性,CD10,BCL6 和 CD30 阴性。Ki-67 70%。

图 2. 脾脏活检病理(图源:参考文献 [1]

根据病理及临床表现,诊断为原发性脾脏弥漫大 B 细胞淋巴瘤(PS-DLBCL),非生发中心亚型。

开始使用利妥昔单抗,环磷酰胺,多柔比星,长春新碱和强的松(R-CHOP)治疗,患者发热缓解。治疗开始时铁蛋白超过 50000 ng/mL,治疗 3 周后改善至 4301 ng/mL。

由于之前长期应用激素,患者出现侵袭性真菌性鼻窦炎,行多次手术清创。

患者完成 6 周期 R-CHOP 治疗,治疗结束后 6 个月依旧缓解。行系列清创和延长抗真菌治疗后,侵袭性真菌性鼻窦炎无复发 [1]


病例讨论




1.
脾增大患者的诊断考虑

病例中患者症状快速进展,临床表现符合侵袭性淋巴瘤,惰性淋巴瘤如滤泡淋巴瘤和边缘区淋巴瘤则可能性较小。由于患者反复发热,肝脾肿大,肝炎表现,淋巴结增大,全血细胞减少,也具有慢性活跃 EB 病毒感染可能。因此检测EB病毒载荷,结果为阴性。

尽管骨髓和肝脏活检无阳性发现,脾脏活检组织学和免疫组化结果诊断 PS-DLBCL。免疫组化染色对于鉴别诊断至关重要。

对于无法解释的脾大,骨髓活检和外周血均未显示肿瘤存在,应行脾组织活检。一项行脾脏经皮细针穿刺活检的荟萃分析显示大型并发症发生率为 2.2%,去除使用大于 18 号针芯活检针的研究后,并发症发生率降至 1.3% [2]。因此,微创经皮活检是诊断脾淋巴瘤安全有效的方法。


2.
HLH 的表现及诊断

HLH 又称为嗜血细胞综合征(HPS),使一种免疫系统过度活化介导的多器官炎症反应综合征。临床表现以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少、肝功能不全、高铁蛋白血症及骨髓、肝脾或淋巴结等出现噬血细胞现象为主要特征。

HLH 包括原发性和继发性。前者为常染色体或性染色体隐形遗传;后者可由感染、恶性肿瘤、自身免疫病、药物等引起。研究显示恶性肿瘤相关 HLH 的患者中,淋巴瘤是最常见诊断 [3]

目前国际组织细胞协会制定的 HLH-2004 是成人 HLH 的诊断标准。标准共涉及 8 项指标,满足 5 项即可做出诊断:


①持续发烧(体温 ≥ 38.5℃、持续时间 ≥ 7 天);

②脾肿大(肋缘超过 3 厘米);

③涉及两系或多系的血细胞减少症(中性粒细胞计数 < 1.0 × 109 /L,血红蛋白 < 90 g/L 或血小板 < 100 × 109 /L);

④高甘油三酯血症(空腹甘油三酯 ≥ 3 mmol/L)和/或低纤维蛋白原血症(纤维蛋白原 ≤ 1.5 g/L);

⑤骨髓,脾脏或淋巴结有噬血现象;

⑥自然杀伤细胞活性低或缺如;

⑦血清铁蛋白 ≥ 500 μg/L;

⑧可溶性白介素 2 受体 ≥ 2400 U/L。



3.
PS-DLBCL 的诊断和治疗


PS-DLBCL 占非霍奇金淋巴瘤的不足 1%,常具有非特异性症状。发热,血细胞减少,肝脾肿大和炎性标志物升高等发现可见于 HLH 和 PS-DLBCL,导致诊断困难。HLH 和 PS-DLBCL 的鉴别需要受累部位的重复活检 [4]

脾脏非霍奇金淋巴瘤的诊断标准为仅有脾脏和脾门淋巴结出现恶性淋巴瘤病变,肝和骨髓可轻度受累,而无他处淋巴瘤和白血病,诊断后 6 个月不出现其他部位淋巴瘤。有研究显示在诊断原发性脾淋巴瘤的患者中,弥漫大 B 细胞淋巴瘤是最常见的组织学类型 [5]

目前 PS-DLBCL 的治疗依旧是 6 周期 R-CHOP 治疗。一项研究显示和仅接受化疗相比,PS-DLBCL 患者接受化疗和脾切除后具有显著延长的短期癌症特异性生存率,但是长期生存率无显著差异 [6]。因此脾切除联合化疗也是治疗 PS-DLBCL 的有效方法。 

小结

由于临床及影像学表现的非特异性和高度炎性症状,PS-DLBCL 诊断十分复杂。

  临床医师在评估脾大和持续发热患者时,应想到 PS-DLBCL 诊断,必要时可行脾脏活检明确诊断。

   PS-DLBCL 的标准治疗方案是 R-CHOP,联合脾切除可能是更为高效的治疗方式。


编辑 | Bree(jiamei sun)
整理 | 邵宜
投稿 | sunjiamei@dxy.cn
排版 | 姣姣
题图 | 图虫创意

参考文献
[1] D’Souza D, et al. Recurrent Fevers in a PatientWith Splenomegaly. JAMA Oncol. 2024, Sep 26.
[2] McInnes MD, et al. Percutaneous image-guided biopsy of the spleen: systematic review and meta-analysis of the complication rate and diagnostic accuracy. Radiology. 2011;260(3):699-708.
[3] Löfstedt A, et al. Malignancy-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in Sweden: incidence, clinical characteristics, and survival. Blood. 2024;143(3):233-242.
[4] Wan Mohd Zohdi WA, et al. Rare but Potentially Fatal Presentations of Diffuse Large B-cell Lymphoma: Leukemic Phase or Hemophagocytic Syndrome in Bone Marrow. Clin Pathol. 2022:15:2632010X211070774.
[5] Kraus MD, et al. The spleen as a diagnostic specimen: a review of 10 years' experience at two tertiary care institutions. Cancer. 2001;91(11):2001-9.
[6] Youghao O, et al. Comparison of survival outcomes of different treatment modalities for patients with primary splenic diffuse large B cell lymphoma. Ann Hematol. 2023;102(7):1857-1865.
[4] Drugs and Lactation Database-Azacitidine.
[5]Stopenski S, Aslam A, Zhang X et al. After chemotherapy treatment for maternal cancer during pregnancy, is breastfeeding possible? Breastfeed Med. 2017;12:91-7.

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