一文盘点「甲氨蝶呤」在血液肿瘤中的应用

学术 2024-10-21 20:02 湖南

甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）是一种广泛应用于血液肿瘤、风湿性关节炎及其他自身免疫性疾病治疗的细胞周期特异性药物 ^[1]。

肿瘤细胞增殖周期分为两个阶段：间期和分裂期（M 期）。其中，间期又包括 DNA 合成前期（G1 期）、DNA 合成期（S 期）、DNA 合成后期（G2 期），间期结束就进入有丝分裂期（M 期）。因此，整个细胞增殖周期包括 G1、S 、G2 和 M 四期。我们把作用于细胞增殖周期某个特定时期的药物称为细胞周期特异性药物，把作用于各期或无选择性的药物称为细胞周期非特异性药物。具体如图 1 ^[2]：

图 1.细胞增殖周期示意图（参考来源：《药理学（第三版）》）

甲氨蝶呤作用于细胞增殖周期中特定的 S 期，属于细胞周期特异性药物；主要通过抑制二氢叶酸还原酶的作用，阻断肿瘤细胞 DNA、RNA 和蛋白质的合成，从而抑制肿瘤的生长繁殖。

本文主要对甲氨蝶呤在血液肿瘤中的应用方法，以及不良反应和应对措施进行盘点，供大家学习参考。

甲氨蝶呤可用于哪些血液肿瘤？

甲氨蝶呤在恶性肿瘤中的适应症如下：

❖ 1.血液系统方面：各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病；恶性淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤和蕈样肉芽肿，多发性骨髓瘤。鞘内注射可用于预防和治疗脑膜白血病及恶性淋巴瘤的神经侵犯。

❖ 2.实体瘤方面：恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、头颈部癌、支气管肺癌、高剂量可用于各种软组织肉瘤。

在联合治疗方案中，例如，CMF（环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶）主要用于乳腺癌；CMC（环已亚硝脲、甲氨蝶呤和环磷酰胺）主要用于支气管肺癌；COMP（环磷酰胺、长春新碱、甲氨蝶呤和泼尼松）以及 CAMP（环磷酰胶、阿霉素、甲氨蝶呤和泼尼松或甲基苄肼）主要用于恶性淋巴瘤等。

甲氨蝶呤的给药方法、溶解要求、溶媒要求和给药剂量如何^[2-3]?

❖ 1.给药方法：甲氨蝶呤可供口服、静脉、肌肉、动脉、鞘内注射；选择何种给药方法取决于患者的具体病情和治疗方案。

口服：一般适用于一些慢性病患者，方便在家中自行服用。

静脉注射：常用于需要高剂量药物的患者，可迅速起效。

鞘内注射：主要用于预防或治疗中枢神经系统的浸润。

肌肉注射：适用于某些自体免疫性疾病的治疗。

动脉介入：适用于部分实体瘤。

❖ 2.溶解浓度：注射用甲氨蝶呤有三个规格：5 mg/支，0.1 g/支和 1 g/支。每瓶 5 mg 的冻干粉针用 2 mL 注射用水重溶为 2.5 mg/mL 的浓度；每瓶 0.1 g 的冻干粉针用 4 mL 注射用水重溶为 25 mg/mL 的浓度；每瓶 1 g 的冻干粉针用 20 mL 注射用水重溶为 50 mg/mL 的浓度。再用注射用氯化钠溶液或 5% 葡萄糖溶液进一步稀释后使用。

❖ 3.溶媒要求：如大剂量静脉给药时，宜用 5% 葡萄糖注射液稀释。如鞘内注射给药时，宜用注射用氯化钠溶液将重溶液进一步稀释到 1 mg/mL 的浓度给药。一般 5 mg/支的规格经常用于鞘内注射。

❖ 4.给药剂量：不同的血液肿瘤给药剂量不同；不同的给药方法，给药剂量也不同。

表1.甲氨蝶呤在不同疾病的给药剂量及方法

甲氨蝶呤的不良反应及应对措施^[2-3]?

甲氨蝶呤（MTX）可有多种轻重不一的不良反应，大多数不良反应受到用药剂量和治疗方案的影响。与周期性使用 ≥ 1 g 的剂量治疗恶性疾病不同，治疗类风湿关节炎（RA）和其他疾病时，需长期使用低剂量甲氨蝶呤治疗，通常为一周 7.5-25 mg。

使用高剂量或低剂量甲氨蝶呤治疗时均可能出现可危及生命的肝毒性、肺损伤和骨髓抑制，而肾毒性是高剂量治疗时的表现，低剂量治疗时即使发生肾毒性也很罕见。所以甲氨蝶呤的不良反应大小有高剂量和低剂量上的不同。

❖ 1.低剂量甲氨蝶呤的主要不良反应

低剂量使用甲氨蝶呤时，大多数患者会在某个时间以某种形式出现以下一种或多种常见的毒性反应，包括但不限于以下症状：

➤ 胃肠道问题，如恶心、胃部不适和稀便

➤ 口炎或口腔疼痛

➤ 肝脏化学指标异常，通常是肝脏转氨酶轻度升高

➤ 斑点状皮疹，一般见于四肢，常累及肘部和膝部，但躯干不受累

➤ 中枢神经系统症状，包括头痛、乏力、不适或不能集中精力

➤ 脱发

➤ 与药物相关的发热，但发热的原因也可能是感染

➤ 血液系统异常，特别是大红细胞症，以及不常见但严重的骨髓抑制

❖ 2.高剂量甲氨蝶呤常见的不良反应

除了上面低剂量甲氨蝶呤常见的不良反应外，大剂量甲氨蝶呤的不良反应具体如下：

➤ 消化道：大剂量甲氨蝶呤化疗后 2-7 天开始出现消化道症状，如口腔、咽部和胃肠道出现红斑或溃疡，进而厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻。消化道溃疡可导致出血、穿孔和中毒性巨结肠症等。

➤ 肝脏：大剂量甲氨蝶呤治疗会使血清转氨酶、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转肽酶呈现短暂升高。高胆红素血症少见但可出现。长期化疗可出现急性营养障碍、门脉周纤维化、变形和硬化。

➤ 泌尿生殖系统：大剂量应用时，由于甲氨蝶呤和其代谢产物沉积在肾小管而致高尿酸血症性肾病，此时可出现血尿、蛋白尿、少尿、氮质血症甚至尿毒症。卵子和精子生成障碍，暂时性的精液缺乏、阳痿、月经失调、生育障碍、流产、畸胎等亦有报道。

➤ 骨髓抑制：主要引起白细胞和血小板减少，尤以应用大剂量或长期口服小剂量后，引起明显骨髓抑制，贫血和血小板下降而致皮肤或内脏出血。

➤ 皮肤：红斑、皮疹、瘙痒、感光过敏、脱发、毛细血管扩张、皮肤变色、瘀斑、痤疮、疥病。严重时有疱疹，血管炎和 Lyell 综合症。

➤ 中枢神经系统：应用大剂量甲氨蝶呤化疗可引起急性神经中毒症状如头晕、嗜睡、意识模糊、精神恍惚、昏迷等。上述症状可导致病人死亡。抽搐则少见。

❖ 3.甲氨蝶呤不良反应的应对措施

《中国大剂量甲氨蝶呤循证用药指南》^[4]中对血液恶性肿瘤和骨肉瘤患者使用大剂量甲氨蝶呤时提出建议：用药前检测项目包括基因检测、肝肾功能检测、联合用药等；用药方案建议包括水化、碱化、给药方案及时间、解救方案等；用药后监测项目：包括血药浓度监测、不良反应等。具体如图 2：

图 2.《中国大剂量甲氨蝶呤循证用药指南》推荐意见的指导框架

指南明确提出，亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）对叶酸代谢至关重要。目前，MTHFR 是大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）药物遗传学研究中最广泛的基因，C677T SNP 与 HDMTX 毒性增加相关。MTHFR C677T 基因突变可能会降低酶活性和叶酸水平，还影响 MTX 等抗叶酸药物的作用。MTHFR 突变等位基因型患者的叶酸代谢能力较弱，协同甲氨蝶呤的叶酸拮抗作用可增加患者的不良反应。

❖ 笔者总结了应对甲氨蝶呤不良反应的主要措施如下：

1）定期监测：在使用甲氨蝶呤期间，需定期监测血常规、肝功能和肾功能，及时发现和处理不良反应。

2）补充叶酸：甲氨蝶呤可导致体内叶酸缺乏，患者应在医生指导下适量补充叶酸，以减少副作用。

3）肾功能不全：高剂量使用时可能导致肾功能异常，需要充分水化和碱化尿液。

4）长期应用甲氨蝶呤后可导致肝毒性、肝纤维化，肝硬化，常见急性肝酶升高，通常可逆，并不能预示有并发肝病。因此长期应用甲氨蝶呤者应定期监测肝功能，必要时肝组织活检。

5）出现腹泻和溃疡性胃炎应中断治疗，否则有出血性肠炎和肠穿孔的风险。

6）与其他细胞毒药物相同，甲氨蝶呤用于快速生长的肿瘤时可引起肿瘤溶解综合征，适当给予别嘌醇治疗和药理学检查能预防或缓解病情。

7）有报道口服、肌注、静脉注射或鞘内注射甲氨蝶呤可引起严重的、有致死风险的皮肤反应，中断治疗可恢复。

8）如白细胞低于 3500/mm³或血小板低于 50000/mm³时不宜用。对有感染、消化性溃疡、溃疡性结肠炎、体弱、年龄太小或年老的病人应慎用甲氨蝶呤。若出现不良反应，可以降低剂量或停药并进行恰当的处理。大部分不良反应若早期发现将是可逆的。

9）大剂量治疗：大剂量甲氨蝶呤仅能由专家，并在有必须的设备和人员的医院内使用，同时应采用「甲酰四氢叶酸解救」。有肾病史或发现肾功能异常时，禁用大剂量甲氨蝶呤疗法，未准备好解救药亚叶酸，未充分进行液体补充或碱化尿液时，也不能用大剂量甲氨蝶呤疗法。大剂量甲氨蝶呤疗法易致严重不良反应，须住院并可随时监测其血药浓度（TDM）时才能谨慎使用。滴注时不宜超过 6 小时，太慢易增加肾脏毒性。

10）鞘内注射只能是等渗溶液，禁止未经正确稀释直接用于鞘内注射。

总结

随着医学研究的不断深入，甲氨蝶呤在肿瘤治疗中的应用前景愈加广阔。一方面，新的给药方案和联合用药策略不断涌现，为提高疗效、减少副作用提供了更多可能。另一方面，分子生物学和基因组学的发展，有望揭示甲氨蝶呤在个体化治疗中的潜力，进一步优化治疗方案，提高患者的生存质量。

编辑 | Bree（jiamei sun）

投稿 | sunjiamei@dxy.cn

作者 | 柯英

题图 | 图虫创意

参考文献

[1]杨宝峰等主编.药理学（第三版）2015年，北京：人民卫生出版社.

[2]2024 UpToDate数据库.

[3]注射用甲氨蝶呤（能达）中文说明书.广东岭南制药有限公司.2022-01-07.https://newdrugs.dxy.cn/h5/drugs_description/BP5M622OC47I9gXcAzcIfg==.

[4]宋再伟,刘爽,赵荣生,等.《中国大剂量甲氨蝶呤循证用药指南》解读[J].中国药房,2022,33(16):2032-2039.

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3OTk1NzgwMg==&mid=2650887635&idx=1&sn=9763d3803e52fd204601c140ccad052a

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