儿童、成人均获益！PD-1 抑制剂或可加入晚期霍奇金淋巴瘤一线潜在方案

学术 2024-10-24 20:00 湖南

引言

霍奇金淋巴瘤（HL）是一种多发于年轻人的恶性肿瘤，预后相对较好，患者 10 年总生存率超过 80%。然而，标准一线治疗后，仍有部分霍奇金淋巴瘤患者出现疾病进展或复发 ^[1]。今年 10 月 16 日，New England Journal of Medicine 发表了全球、开放标签、随机 Ⅲ 期 S1826 试验的期中分析结果。该研究旨在探索程序性死亡受体-1（PD-1）单抗联合化疗 vs.靶向 CD30 抗体偶联药物（ADC）一线治疗晚期 HL 患者的疗效和安全性。笔者将该研究的最新结果整理如下，期待与各位读者一同交流学习。

晚期霍奇金淋巴瘤治疗现状

晚期（Ⅲ~Ⅳ 期）霍奇金淋巴瘤的治疗原则通常为化疗 ^[2]。全球各国家和地区针对该类患者的化疗骨干（chemotherapy backbones）不尽相同，成人患者和儿童患者的治疗方案也有所区别。常用的化疗骨干为「多柔比星（ADM）+ 博来霉素（BLM）+ 长春花碱（VLB）+ 达卡巴嗪（DTLC）（ABVD方案）」和「博来霉素+ 依托泊苷（VP-16）+ 多柔比星 + 环磷酰胺（CTX）+ 长春新碱（VCR）+ 丙卡巴肼（PCB）+ 泼尼松（PDN）（增强剂量的 BEACOPP 方案，eBEACOPP 方案」 ^[3-4]。

ECHELON-1 研究 ^[4] 发现，与 ABVD 方案相比，在 AVD 化疗方案（表柔比星 + 长春花碱 + 达卡巴嗪）中添加靶向 CD30 的抗体药物偶联物（ADC）维布妥昔单抗（BV + AVD 方案）可显著改善晚期 HL 成人患者的改良无进展生存期（Modified progression-free survival）和总生存期。澳大利亚白血病和淋巴瘤小组的 HD21 研究 ^[5]显示，维布妥昔单抗 + 依托泊苷 + 环磷酰胺 + 多柔比星 + 达卡巴嗪 + 地塞米松（BrECADD）相较 eBEACOPP 方案的疗效和耐受性更好。同样，Castellino SM 等的研究证实，针对晚期 HL 儿童患者，标准化疗中添加维布妥昔单抗可延长其无事件生存期（EFS）^[6]。

然而，复发难治仍是晚期 HL 治疗面临的重要挑战。在晚期 HL 成人患者中，BV + AVD 方案的毒性高于 ABVD 方案；在晚期 HL 儿童患者中，53% 的患者需要同时接受放疗和以 BV 为基础的治疗方案 ^[7]。既往 Ⅱ 期研究 CheckMate 205、NIVAHL 表明，PD-1 抑制剂治疗复发或难治性（R/R）HL 的疗效及安全性较好 ^[8-9] 。Lynch RC 等的研究结果表明，PD-1 抑制剂在晚期 HL 的一线治疗中也可观察到较高且持久的缓解 ^[10]。

S1826 试验是如何设计的？

美国西南肿瘤协作组（SWOG，Southwest Oncology Group）癌症研究网络与国家临床试验网络（National Clinical Trials Network）合作开展了一项全球、开放标签、随机 Ⅲ 期 S1826 试验 ^[3]，该研究旨在将 PD-1 单抗纳武利尤单抗联合 AVD 方案（N + AVD）与 BV + AVD 方案在新诊断 III 期或 IV 期经典型 HL 儿童和成人患者中的疗效与安全性进行对比（NCT03907488）。

患者入组条件为年龄 ≥ 12 岁、先前未经治疗的 III 期或 IV 期经典型 HL，成人患者的 Zubrod 体能状态评分为 0-2，17 岁或以下患者的 Lansky 体能状态评分为 50-100，且血液学和器官功能良好。

入组患者被随机分配至接受 N + AVD（纳武利尤单抗：成人剂量 240 mg，12-18 岁儿童剂量 3 mg/kg，上限 240 mg；表柔比星：25 mg/m²；长春花碱：6 mg/m²；达卡巴嗪：375 mg/m²；静脉注射）治疗，或 BV + AVD（维布妥昔单抗：1.2 mg/kg，上限 100 kg；AVD 剂量同前）治疗，每周期的第 1、15 天进行，每 28 天一个周期，共 6 个周期。

对于接受 BV-AVD 治疗的患者，需使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）进行预处理，对于接受 N-AVD 治疗的患者由研究者酌情决定是否使用 G-CSF。该研究允许使用地塞米松降低表柔比星引起的心脏毒性作用风险；允许在治疗结束时针对残留代谢活性病灶（residually metabolically active lesions）进行放射治疗（30Gy）。研究者基于年龄（12-17 岁、18-60 岁或 ≥ 61 岁）、国际预后评分（IPS：0-3 分或 4-7 分）以及是否使用放射治疗（是或否）对于患者进行分层分析。

本研究的主要终点是 PFS（定义为从随机化到首次观察到疾病进展或因任何原因死亡的时间）。次要研究终点为不良事件发生率、总生存期（OS，定义为从随机化到因任何原因死亡的时间）和无事件生存期（定义为从随机化到疾病进展或复发、因任何原因死亡或在没有疾病进展的情况下接受非方案规定的抗淋巴瘤治疗的时间）。

研究者在治疗开始和结束时（全身治疗完成后 4-8 周）进行疾病评估。对于接受放疗的患者，在放疗结束后还需进行额外的治疗反应评估。首选的影像学评估手段是 PET-CT，如果存在 PET-CT 禁忌症，也可以选择 CT 或 MRI；CT 评估在随机化后的 1 年、2 年时进行。研究者对于疾病缓解和进展的评估基于 2014 Lugano 标准。

N+AVD vs. BV+AVD：患者分组情况及基线特征如何？

2019 年 7 月 19 日至 2022 年 10 月 5 日期间，共 994 例患者接受了随机分配，其中 496 例患者被分配至接受 N + AVD 组，498 例患者被分配至接受 BV + AVD 组（图 1）。

图 1.入组患者的随机化、随访及分析流程

总体而言，970 例患者（97.6%）符合纳入改良意向治疗队列的条件（BV + AVD 组 483 例患者，N + AVD 组 487 例患者），两组患者的基线特征均衡（表 1）。

表 1.患者基线特征（改良意向治疗人群）

273 例患者（28.1%）使用了地塞米松，两组使用情况相似，主要见于儿童患者（236 例 12-18 岁患者中有 188 例 [79.7%]）。N + AVD 组有 274 例患者（56.3%）使用 G-CSF，而 BV + AVD 组有 467 例患者（96.7%）使用。7 例患者（0.7%）接受了放射治疗，N + AVD 组为 3 例患者（0.6%），BV + AVD 组为 4 例患者（0.8%）。

N + AVD vs. BV + AVD：疗效孰优？

在第二次期中分析中，与 BV + AVD 组相比，N + AVD 组患者的 PFS 显著改善，疾病进展或死亡风险比（HR）为 0.48（99% CI：0.27~0.87，双侧 P=0.001）。主要分析结果显示，中位随访时间为 12.1 个月（0~38.6 个月），N + AVD 组有 30 例患者出现疾病进展或死亡，而 BV + AVD 组有 58 例患者出现疾病进展或死亡。

N + AVD 组的 1 年 PFS 率为 94%（95% CI：91%-96%），而 BV + AVD 组为 86%（95% CI：82%-90%）。由于主要分析的随访时间较短，研究者在额外随访 1 年后再次进行了分析，以评估 PFS 获益的持久性。在中位随访 2.1 年（0~4.2 年）时，N + AVD 组的 2 年 PFS 率为 92%（95% CI：89%~94%），而 BV + AVD 组为 83%（95% CI：79%~86%）（疾病进展或死亡风险比为 0.45；95% CI：0.30~0.65）（图 2A）。此外，N + AVD 组治疗后的 2 年 EFS 率为 90%，而BV + AVD 组为 81%（死亡分层风险比为 0.50；95% CI：0.36~0.71）。

在 OS 率方面，N + AVD 组的 2 年 OS 率为 99%，而 BV + AVD 组为 98%（死亡风险比为 0.39；95% CI：0.15~1.03）（图 2B）。

图 2.改良意向治疗人群的 PFS（A）和 OS（B）

亚组分析方面，在预先指定的各年龄、疾病分期和 IPS 评分亚组中，疗效结果基本一致（图 3）。

图 3.改良意向治疗人群的 PFS 亚组分析

N + AVD vs. BV + AVD：安全性如何？

总体而言，N + AVD 组有 7 例因任何原因导致的死亡事件（其中 3 例患者在治疗期间死亡），BV + AVD 组有 14 例因任何原因导致的死亡事件（其中 8 名患者在治疗期间死亡）。感染或败血症是最常见的死亡原因，仅 3 例患者死于淋巴瘤疾病本身。

两组患者最常见的不良事件见表 2。除中性粒细胞减少症和关节痛外，几乎所有不良事件在 BV + AVD 组中发生的频率均更高。对于 3 级或以上不良事件，除中性粒细胞减少症外，BV + AVD 组发生高级别不良事件的频率也更高。两组在发热性中性粒细胞减少症、败血症、感染和侵染的发生率相似，但这些不良事件在年龄较大的患者中更常见，尤其是在接受 BV + AVD 治疗的患者中。接受 N + AVD 治疗的患者中有 139 例（29%）发生了任何级别的外周感觉神经病变，而接受 BV + AVD 治疗的患者中高达 266 例（56%）发生了任何级别的外周感觉神经病变；N + AVD 组中仅 3% 的患者发生了 2 级或更高级别的外周感觉神经病变，而 BV + AVD 组的发生率高达 32%。两组患者的肺炎、胃炎、皮疹和结肠炎发生率相似。

表 2.改良意向治疗人群的任何级别不良事件

S1826 试验：或可改变晚期 HL 患者的治疗模式

S1826 研究的期中分析结果显示，与 BV + AVD 相比，N + AVD 能显著改善晚期经典型 HL 儿童和成人患者的 PFS，接受 N + AVD 治疗患者的 EFS 也更长。与 BV + AVD 组相比，N + AVD 组早期中止治疗的患者更少，治疗期间死亡人数更少，免疫相关毒性反应的发生率也更低，表明 N + AVD 的副作用更小。另外，只有极少数患者（< 1%）接受了放疗，与当前标准治疗方案相比，接受放疗的儿童患者占比大幅降低。这一研究结果有可能改变晚期 HL 患者的治疗模式，确立 PD-1 抑制剂在晚期 HL 一线治疗中的关键性作用。

S1826 试验的优势与局限性

针对 HL 这类疾病，由于现有标准治疗方案的可治愈患者比例较高，想要进一步改进当前治疗方案疗效的难度较大。因此，S1826 试验对于改善疗效和不良事件发生风险具有重要的临床意义。在预设的期中分析中，N + AVD 组患者 PFS 的改善具有显著统计学意义，且随着随访时间的延长，研究显示这一改善具有持久性。除此之外，该研究纳入了晚期 HL 儿童患者，有利于促进儿童患者对于创新药物的可及性、HL 儿童和成人患者治疗指南内容的统一。

然而，S1826 试验也存在一些局限性：①随访时间较短。②研究预设的二次分析和亚组分析的统计学效能不足。③因入组人群与 HD21 研究存在差异，故无法进行直接比较。

编辑 | Bree（jiamei sun）

投稿 | sunjiamei@dxy.cn

整理 | Jenny

排版 | 姣姣

题图 | 图虫创意

参考文献

[1]中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中华医学会血液学分会,中国霍奇金淋巴瘤工作组. 中国霍奇金淋巴瘤的诊断与治疗指南（2022年版）[J]. 中华血液学杂志,2022,43(09)：705-715.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.09.001

[2]中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南.中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织编写.北京.人民卫生出版社,2024.4.ISBN 978-7-117-36162-0.

[3]Alex F. Herrera, M.D, Michael LeBlanc, Ph.D, et al. Nivolumab+AVD in Advanced-Stage Classic Hodgkin’s Lymphoma. Published October 16, 2024 N Engl J Med 2024;391:1379-1389. DOI: 10.1056/NEJMoa2405888.

[4]Ansell SM, Radford J, Connors JM, et al. Overall survival with brentuximab vedotin in stage III or IV Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2022;387:310-320.

[5]Borchmann P, Ferdinandus J, Schneider G, et al. Assessing the efficacy and tolerability of PET-guided BrECADD versus eBEACOPP in advanced-stage, classical Hodgkin lymphoma (HD21): a randomised, multicentre, parallel, open-label, phase 3 trial. Lancet 2024;404:341-352.

[6]Castellino SM, Pei Q, Parsons SK, et al. Brentuximab vedotin with chemotherapy in pediatric high-risk Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2022;387:1649-1660.

[7]Kelly KM, Friedberg JW. Classic Hodgkin lymphoma in adolescents and young adults. J Clin Oncol 2024;42:653-664.

[8]Bröckelmann PJ, Goergen H, Keller U, et al. Efficacy of nivolumab and AVD in early-stage unfavorable classic Hodgkin lymphoma: the randomized phase 2 German Hodgkin Study Group NIVAHL trial. JAMA Oncol 2020;6:872-880.

[9]Lynch RC, Ujjani CS, Poh C, et al. Concurrent pembrolizumab with AVD for untreated classic Hodgkin lymphoma. Blood 2023;141:2576-2586.

[10]Lynch RC, Ujjani CS, Poh C, et al. Concurrent pembrolizumab with AVD for untreated classic Hodgkin lymphoma. Blood 2023;141:2576-2586.

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3OTk1NzgwMg==&mid=2650887737&idx=1&sn=38280ea84266d6040f6af9eb874c78ea

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