「铁超载」对机体的危害有多大？

学术 2024-11-10 20:01 湖南

铁是人体重要的微量元素之一，机体通过十分复杂严格的铁代谢调控机制，在不断吸收、利用、储存、循环的动态平衡中维持铁稳态，广泛参与重要的细胞代谢和生命运动。

除月经及上皮细胞脱落丢失铁外，人体缺乏有效的排铁系统，体内铁主要来源于衰老的红细胞，在相对“封闭”的系统内反复循环再利用。

铁稳态的维持

系统性铁稳态维持主要依赖于肝细胞合成的肽类激素-铁调素（hepcidin)，它是铁的负性调控因子，受机体铁状态、炎症、缺氧、红细胞生成活动等影响。

铁转运蛋白(ferroportin，FPN)是目前已知的哺乳动物唯一的铁转出蛋白，负责将铁从肠上皮细胞或其他细胞中转出，承担循环铁在体内储存或利用的运输。

当机体铁储备丰富、炎症时，铁调素水平上升，铁调素与靶细胞膜表面铁转运蛋白结合导致其内化降解，进而抑制肠道铁吸收、减少干细胞及脾脏巨噬细胞铁释放；反之，机体缺铁、红细胞生成增加、缺氧等状态时，铁调素合成受抑制，铁吸收及向血浆释放增多。

由此可知，铁稳态调节机制的核心是 hepcidin - FPN 轴，该轴失衡会导致铁缺乏/铁限制性疾病或铁过载性疾病，但在临床工作中，我们的目光多关注于铁缺乏的诊治，常常忽略铁过载引起的病理生理后果。

铁过载的主要原因

①输血依赖：骨髓增生异常综合征、地中海贫血、再生障碍性贫血、骨髓纤维化等疾病的治疗中需输血改善症状性贫血，相当于向机体输入外源性铁，反复长期输血会引起血浆内铁水平逐渐增高超出负荷，这种输血依赖是铁过载的主要原因。

②无效造血：血液病如 MDS 无效造血，异常的成熟红细胞不能发挥携氧能力，导致缺氧、红系代偿增生等情况，铁调素表达受抑，网状内皮巨噬系统再循环铁释放，导致铁过载。

③先天性代谢障碍导致铁内铁过度蓄积，临床较为少见，为常染色体隐性遗传病。

铁过载对机体的危害

铁是脂质过氧化反应促进剂，铁过载时体内总铁量过多，沉积于重要脏器和组织的实质细胞如心、肝、脾、胰腺、关节以及肾上腺、甲状腺、甲状旁腺、垂体等内分泌器官，通过氧化应激等多种途径引起纤维化及器官功能损害甚至衰竭。铁过载也可增加 2 型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、骨质疏松等的发病风险，增加感染发生。

在血液系统疾病中的研究

铁过载在血液系统疾病中的研究也日益增多：

①铁过载可诱导细胞内活性氧自由基水平增加引起 DNA 损伤，老化机制非正常激活，诱导造血干/祖细胞凋亡。活性氧升高也通过多种途径包括影响凋亡相关信号通路降低造血干细胞的数量和活性、自我更新能力和细胞周期变化，引起造血功能障碍。

②铁过载可损伤造血微环境，同时抑制骨髓间充质细胞增殖及其诱导成骨分化的功能，影响对骨髓造血功能的支持作用。

③铁代谢异常在肿瘤性疾病的发生发展中发挥重要作用，肿瘤细胞对铁的需求高于正常细胞，这种“铁成瘾”使得肿瘤细胞更易受铁过载和活性氧累积的影响。铁过载诱发氧化应激，会缩短细胞端粒长度，增加脱氧核糖核酸双链断裂和修复错误，导致基因不稳定，不良染色体促进造血干细胞的恶性进展；铁过载激活糖代谢，增加羟戊二酸和 DNA 甲基化，影响细胞表观遗传学；MDS 患者体内铁负荷是总体生存期及影响患者无白血病生存的独立预后因素。

铁超载可能还会影响包括 MDS 在内的血液系统恶性肿瘤的造血干细胞移植（SCT）的临床终点。在获得性贫血中，对 SCT 临床终点的大量分析表明，铁蛋白水平升高的患者在 SCT 后的临床结果较差，包括 OS、TRM/ 非复发死亡率（NRM）、复发/无复发生存/无病生存、感染、移植/移植时间、移植物抗宿主病和器官终点（肝静脉闭塞性疾病、器官衰竭死亡、严重粘膜炎）。

④铁过载可导致免疫细胞不同程度的功能异常，铁超载可导致中性粒细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞的功能损伤，增加感染风险。一些针对血液系统恶性肿瘤的造血干细胞移植（SCT）的研究确定，铁过载是显著感染（血流感染、感染死亡、细菌感染、侵袭性霉菌感染、严重感染）的危险因素。

铁过载的检测

根据第 56 届美国血液年会中铁过载量化计算指南，铁过载的检测工具有如下几种。

肝脏及心肌内膜活检测定铁浓度是诊断铁过载的金标准，由于具有创伤性绝大多数患者不适用，未被推广。

MRI进行肝脏心脏铁浓度的检测是目前无创操作中最佳的选择，也是目前的标准检测手段，但限于配备特殊软件支持的医疗机构。

血清铁蛋白是目前临床上最常用的间接评估铁负荷水平的检测方法，操作简便易行，但易受感染、炎症、肿瘤、饮酒等因素影响，需临床医生综合判断以减少外在因素干扰。

铁过载的治疗

铁过载诊断与治疗的中国专家共识指出，建议采用欧美国家标准，排除炎症、肝病、肿瘤、酗酒、溶血等因素影响后，铁蛋白＞ 1000 ug/L 诊断为铁过载。

多个临床实践建议，铁螯合应该在细胞和器官损伤发生之前就开始，此外患者的共病、机体状态、预期生存时间和计划的治疗都应该是需要考虑的因素。

在 MDS 中开始去铁的时机为：

①输血依赖并有铁过载相关器官损害或铁蛋白 > 1000 ng/mL；

②每月输注红细胞悬液 ≥ 4 u 且持续 1 年以上；

③铁蛋白 > 1000 ng/mL 并准备进行异基因造血干细胞移植；

对于重型地中海性贫血患者，建议输血前 1 - 2 周连续测铁蛋白 2 次取平均值，明确铁负荷基线值，如红细胞输注次数 ≥ 10 - 20 次，或铁蛋白 > 1000 ng/mL，即可开始去铁治疗。

药物选择：铁螯合剂包括去铁胺、去铁酮和地拉罗司。

①去铁胺：成人剂量为 25～60 mg/kg/d，每周连续应用 5～7 d。如治疗期间进展至严重铁过载（LIC ＞ 15 mg／g 或心脏 MRI T2*值＜ l0 ms），或出现明显铁相关性心肌病（左室射血分数＜ 55％，心律失常或心力衰竭）的患者，推荐去铁胺 50 mg/kg/d，每周至少 5 d，持续 24 h 静脉输注。对去铁胺依从性不好或不耐受的患者，如尚未达到严重铁过载，建议换用地拉罗司或去铁酮。

②去铁酮：治疗剂量为 25 mg/kg，每日三次口服。由于会潜在增加不良反应的危险性，不建议剂量超过 1000 mg/kg/d。

③地拉罗司：推荐起始剂量为 20 mg/kg/d。如患者铁负荷量高，则其剂量为 30 mg/kg/d；如患者铁负荷量低，则其剂量为 10～15 mg/kg/d。每 3～6 个月根据铁蛋白和安全性调整用药，每次调整 5～10 mg/kg/d，输血依赖性铁过载 SF ＞ 2500 ug/L上调，500～1000 ug/L 下调，＜ 500 ug/L停药，不推荐超过 40 mg/kg 剂量。

SF 降至 500 μg／L 以下且患者不再需要输血时可终止去铁治疗，若去铁治疗不再是患者的最大收益点时也可终止去铁治疗。

基层医院血液科医师在临床工作中需要重视铁过载，监控高危人群铁负荷，适时去铁治疗，保护脏器功能，使患者在综合治疗中得到最大获益。

投稿 | sunjiamei@dxy.cn

排版 | 姣姣

题图 | 图虫创意

参考文献

[1] 骨髓增生异常综合征中的铁超载：来自加拿大MDS联盟的循证指南（2018）.H.A. Leitch et al.Leukemia Research 74 (2018): 21–41

[2] 中国肿瘤化疗相关贫血诊治专家共识（2019年版）,中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会,中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会.中国肿瘤临,2019年第46卷第17期:869-875

[3] 铁过载诊断与治疗的中国专家共识 (2011) .中华医学会血液学分会,中国医师协会血液科医师分会.中华血液学杂志 2011 年 8 月第 32 卷第 8 期.

[4] Guidelines for quantifying iron overload（2014）.American Society of Hematology,Hematology 2014:210-215.

[5] BC Guidelines.ca: High Ferritin and Iron Overload-Investigation and Management (2021).June 30, 2021.

[6] 骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南(2019年版).中华医学会血液学分会,中华血液学杂志 2019年2月第40卷第 2期.

[7] 地中海贫血的临床实践指南(2020年).中华医学会医学遗传学分会遗传病临床实践指南撰写组.中华医学遗传学杂志2020年3月.

[8] 黄蕾,付蓉,邵宗鸿.铁过载组织损伤特点及机制研究进展[J].中华血液学杂志,2012,33(10）:884-887.

[9] 柴笑,赵明峰.铁过载在血液系统疾病中的危害及治疗进展[J].中华内科杂志,2013,52(5):431-433.

[10] 孙瑞,赵明峰.骨髓增生异常综合征的铁过载及其对骨髓造血影响[J].中华医学杂志,2018,98(35):3119-3122.

[11] 铁过载量化计算指南，铁过载治疗的新靶点：第56届美国血液学会年会报道.

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3OTk1NzgwMg==&mid=2650888888&idx=1&sn=045aee08378b29cb0f4f2af34f24531c

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