高级别淋巴瘤（HGBL）具有高度侵袭性特征，预后较差，常见的临床表现为乳酸脱氢酶（LDH）增高、骨髓受侵、中枢神经系统受侵和国际预后评分（IPI）高等 [1]。HGBL 中的「双打击」、「三打击」、「双表达」是指什么？其治疗手段及预后如何？本文与您一同学习并尝试解答上述问题。高级别淋巴瘤（HGBL）是具有高度侵袭性的淋巴瘤。值得注意的是，近些年来，世界卫生组织（WHO）针对淋巴瘤的分类发生了重要变化。依据 2016 年 WHO 造血淋巴组织肿瘤分类（修订第 4 版）[2]，「双打击（double hit）淋巴瘤」是指 FISH 或标准细胞遗传学检测伴有 MYC 和 BCL2 基因重排，或 MYC 和 BCL6 基因重排的 HGBL；MYC、BCL2、BCL6 三者均出现则为「三打击（triple hit）淋巴瘤」。因此，根据第 4 版的 WHO 分类，无论是「双打击」还是「三打击」淋巴瘤，均属于 HGBL。近年来，随着探索的不断深入，研究者发现，伴有 BCL2 重排的 HGBL 和伴有 BCL6 重排的 HGBL 在分子学特征上有明显差别。基于此，2022 年更新的《WHO 造血淋巴组织肿瘤分类（修订第 5 版）》[3]针对 HGBL 的分类进行了修改，HGBL 伴 BCL2 重排伴或不伴 BCL6 作为一种独立亚型被重新划分，命名为弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）/HGBL 伴有 MYC 和 BCL2 重排。依照 WHO 第 5 版分类，「双打击」淋巴瘤的定义应更新为伴有 MYC 和 BCL2 重排，「三打击」淋巴瘤的定义依旧为伴有 MYC、BCL2 和 BCL6 重排。图 1.大 B 细胞淋巴瘤（LBCL）各类型之间的关系总结：WHO 分类第 4 版修订版（WHO-HAEM4R）和目前第 5 版（WHO-HAEM5）的命名和定义
*「罕见 B 细胞淋巴瘤」是指那些满足特定疾病的临床病理定义，同时伴 MYC 和 BCL2 双重排的肿瘤，例如液体超负荷相关的大 B 细胞淋巴瘤、罕见的滤泡性淋巴瘤；R：重排，G：胚系（未重排）。「双表达（double expressor）淋巴瘤」则是指没有相应的基因重排，却有 MYC 和 BCL2 蛋白高表达的淋巴细胞瘤。与「双打击淋巴瘤（DHL）」相比，「双表达淋巴瘤（DEL）」在临床实际中更为常见。在 Johnson 等人的一项研究中，18% 的患者样本表现出 BCL2 和 MYC 的双重过表达。同样，在 Hu 等人的一项研究中，这一比例为 34%。总体而言，估计约有 20%-30% 的 DLBCL 患者为 DEL [4]。 表 3.「双打击」、「三打击」和「双表达」淋巴瘤中的重排与蛋白质表达FISH 是检测的金标准，对初治和复发的 DLBCL 均推荐使用 FISH 检测重排，对于形态疑似的 HGBL，FISH 则为必需检测。由于 HGBL 多系生发中心 B 细胞样表型，COO 分型是目前筛选 HGBL 相对较好的初筛标准，对 MYC/BCL2 蛋白过表达的病例尤其如此。对于「双表达淋巴瘤」，通常按照免疫组化阈值 MYC ≥ 40% 和 BCL2 ≥ 50% 判断 [1]。
对于「双打击/三打击淋巴瘤」，在具体治疗时应考虑患者的体能状态和合并症，并建议常规进行中枢神经系统（CNS）预防，避免肿瘤侵袭。如果已经发生 CNS 侵犯，累及部位在脑实质，建议给予高剂量甲氨蝶呤（HdMTX）（≥ 3 g/m2，于 R-CHOP 21 天一周期方案的第 15 天给药）；如果侵犯脑膜，推荐甲氨蝶呤/阿糖胞苷鞘内给药。HdMTX（3～3.5 g/m2）可与 R-CHOP 方案同周期给药或作为 R-CHOP 方案联合鞘内注射治疗后的巩固治疗。「双表达淋巴瘤」的治疗策略与「双打击淋巴瘤」类似。在 2024 年更新的《中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南》[2]中，推荐的治疗方案如下表。国际预后指数（IPI）是目前常用的预后评分系统。对于应用含利妥昔单抗方案治疗的患者，可以采用修正的 IPI 预后指数。对于年龄 ≤ 60 岁的患者，可以采用年龄调整的 IPI 预后指数。同「重排」一样，MYC 与 BCL2 的「双表达」亦提示预后不良，复发风险较高。一项随访时间较长、应用 R-CHOP 方案治疗的回顾性研究中，高级别淋巴瘤患者的 5 年无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为 18% 和 27%。另一项 meta 研究，比较了 R-CHOP、R-HyperCVAD 或 R-CODOX-M/IVAC 和 DA-EPOCH-R 方案作为一线治疗的疗效，三组患者的中位 PFS 分别为 12、19 和 22 个月 [1]。154 例接受系统性治疗的 DEL 患者的 1 年、3 年、5 年 OS 率分别为 87.7%、83.8%、81.8%，1 年、3 年、5 年 PFS 率分别为 77.9%、68.2%、65.6% [5]，相较于非 DEL 患者更差。有研究显示 BCL6＞25％+ 的 DLBCL 患者预后要好于 BCL6 阴性的患者，且 BCL6 阳性是独立于 IPI 的预后影响因素 [6]，但仍需进一步探究和证实；也有研究表明 BCL6 阴性为 DLBCL 的独立预后不良因素 [7]。- 「双打击」淋巴瘤的定义为伴有 MYC 和 BCL2 重排，「三打击」淋巴瘤的定义为伴有 MYC 和 BCL2 和 BCL6 重排，「双表达」淋巴瘤为不伴相应的基因重排，却有 MYC 和 BCL2 蛋白高表达。
- 对于「双打击」或「三打击」淋巴瘤，推荐患者入组临床试验。
- 「双打击」、「三打击」与「双表达」均提示不良预后。
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[1]淋巴瘤诊疗指南（2022年版）[J].中国肿瘤临床与康复,2023,30(03):135-158.DOI:10.13455/j.cnki.cjcor.113494-20230316-0052.[2]中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南.2024/中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织编写,北京:人民卫生出版社，2024.4.ISBN 978-7-117-36162-0.[3]李小秋.2022年第5版WHO淋巴瘤分类更新内容解析[J].临床与实验病理学杂志,2024,40(01):5-9.DOI:10.13315/j.cnki.cjcep.2024.01.003.[4]Riedell, P.A. and Smith, S.M. (2018), Double hit and double expressors in lymphoma: Definition and treatment. Cancer, 124: 4622-4632.[5]董佳佳,桑士标.18F-FDG PET/CT评估不同Bcl-2、Bcl-6及MYC蛋白表达的弥漫大B细胞淋巴瘤的预后[J].中国医学影像学杂志,2023,31(08):833-837+843. [6]Reddy A, Zhang J, Davis NS, et al. Genetic and Functional Drivers of Diffuse Large B Cell Lymphoma［J］. Cell, 2017, 171（2）:481-494.e15. DOI: 10.1016/j.cell.2017.09.027.[7]杨鑫,陈舒,祁昱,等. 163例弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后相关免疫表型研究[J]. 中华血液学杂志,2021,42(06)：487-494.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.06.008.
