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2024 年 7 月 26 日~28日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）、CSCO 淋巴瘤专家委员会、CSCO 白血病专家委员会主办，哈尔滨血液病肿瘤研究所、北京大学肿瘤医院承办的 CSCO 第八届血液肿瘤学术大会隆重召开。大会首日特设《抗体药物偶联物治疗血液系统恶性肿瘤临床应用指导原则（2023 版）》专场，哈尔滨血液病肿瘤研究所赵东陆教授就该指导原则进行全面解读。
血液系统恶性肿瘤涵盖 40 多种白血病亚型及 50 多种淋巴瘤亚型。近年来，血液系统恶性肿瘤发病率逐年上升，目前位居中国恶性肿瘤发病前十位。同时，血液系统恶性肿瘤的发病机制、临床表现及预后均呈现高度的异质性。随着新药的不断问世和国内医保报销的广泛覆盖，血液系统肿瘤患者的临床需求亟待满足。当前，血液系统肿瘤的诊疗已进入全新的时代，小分子靶向药物、单克隆抗体、抗体药物偶联物（ADC）、双特异性抗体、嵌合抗原受体 T 细胞等药物相继上市，血液系统肿瘤的治疗格局得以改变，患者的生存时间显著延长，尤其是复发难治患者的预后大大改善。 在众多治疗药物中，ADC 已成为肿瘤治疗（包括血液肿瘤和实体瘤）药物研发的热点之一。截至 2019 年，共有 80 种 ADC 候选药物处于临床开发阶段，近 600 项临床研究正在进行中。ADC 概念起源于 20 世纪「魔法子弹」学说，是指单克隆抗体的高特异性靶向能力与细胞毒活性小分子的高效杀伤作用相结合，实现对肿瘤细胞的精准高效清除，类似于「导弹」一样。目前美国食品药品监督管理局（FDA）获批的 ADC 靶点包括：CD33、CD30、CD22、CD79b、BCMA、CD19 等。而国内分别于 2020、2022、2023 年获批靶向 CD30、CD22 及 CD79b 的相关产品。与国外相比，我国在 ADC 的药物研发和应用领域存在一定的不足。截止 2022 年 9 月 30 日，全球已经有 14 种抗肿瘤的 ADC 获批上市，但中国仅有 4 种。为更好地指导 ADC 在临床实践中的应用，CSCO 淋巴瘤委员会和 CSCO 白血病委员会首次发布了《抗体药物偶联物治疗血液系统恶性肿瘤临床应用指导原则》，旨在促进 ADC 的合理、规范应用，为临床医生和专业诊疗机构提供参考。ADC 由单克隆抗体、连接子、细胞毒药物组成，其抗肿瘤的核心机制为通过静脉给药入体内，抗体与肿瘤细胞上的靶抗原特异性结合，通过内吞作用形成内体，成熟后再与溶酶体融合，细胞毒性通过溶酶体介导释放，靶向 DNA 或微管导致细胞凋亡或死亡。在初治急性髓系白血病（AML）的 III 期研究中，通过比较靶向 CD33 ADC（gemtuzumab ozogamicin；GO）vs. 标准化疗的疗效和安全性，研究者发现，在标准化疗方案中加用靶向 CD33 ADC 可延长 AML 患者的中位无事件生存期（EFS）至 17.3 个月，而标准化疗则为 9.5 个月，且不良事件无明显增加。在复发/难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）的 III 期研究中，通过比较靶向 CD22 ADC（奥加伊妥珠单抗） vs. 标准化疗的疗效和安全性发现，无论基线肿瘤负荷的高低，CD22 ADC 组患者的 MRD 阴性率及 2 年总生存（OS）率均显著高于标准化疗组。在复发/难治经典型霍奇金淋巴瘤（R/R CHL）的关键 II 期研究中，靶向 CD30 ADC（维布妥昔单抗，BV）治疗的患者的 5 年 OS 率达到 64%，具有临床治愈的潜在可能。而且，复发/难治系统性间变性大细胞淋巴瘤（R/R sALCL）的 II 期临床研究证实，BV 是治愈性治疗的潜在选择之一。POLARIX 是评估靶向 CD79b ADC（维泊妥珠单抗，PV）用于初治弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的 III 期 RCT 研究，结果显示，CD79b ADC 显著降低了疾病进展、复发或死亡风险（PFS HR）。其中亚洲人群获益尤甚，疾病进展、复发或死亡风险下降 36%，相比「全球人群下降 27%」的数据更好。CD19 ADC（Loncastuximab Tesirine）单药治疗既往接受过至少二线系统性治疗的成年复发难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）具有良好的抗肿瘤活性和持久的缓解时间；Belantamab mafodotin 是首个获得 FDA 批准的靶向 B 细胞成熟抗原（BCMA）的 ADC，单药治疗多发性骨髓瘤（R/R MM）显示出良好的抗肿瘤活性。 虽然 ADC 疗效显著，但其不良反应同样值得关注。ADC 的不良反应主要取决于非肿瘤组织中抗原的阳性率和生理功能，连接子的稳定性、有效载荷的数量和特性以及旁观者效应等。最常见的不良反应分别为：输液相关反应、血液学不良反应、消化道不良反应、神经系统不良反应、其他不良反应（肿瘤溶解综合征、进行性多灶性脑白质病、感染、眼部不良反应）、肝脏不良反应。对于不良反应管理的总原则为密切监测、积极预防及时处理不良反应，适当调整方案，具体治疗措施可参考药物说明书或者相应药物的指导原则。在本次讲课中，赵东陆教授深层剖析了 ADC 药物结合抗体的特异性与小分子细胞毒药物的抗肿瘤活性，并指出，定向释放的特性使得其安全性更好。随后，赵东陆教授全面解读了国内外 ADC 的发展历程及相应适应症，分析了如何更好地进行 ADC 药物管理，强调关注不良反应、重视处理原则。ADC 单药、联合治疗的疗效及安全性研究均在积极开展，许多新型 ADC 药物尚处于研发阶段。期待上述研究结果可为患者用药提供参考，为血液恶性肿瘤患者提供更多的治疗选择，改善患者治疗效果与生活质量。
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- 国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
审校 | 赵东陆教授
