「恶性翘楚」外周 T 细胞淋巴瘤的分类及治疗有哪些进展？

学术 2024-10-17 20:03 湖南

外周 T 细胞淋巴瘤（peripheral T - cell lymphomas，PTCLs）是指起源于成熟 T 细胞和自然杀伤细胞的一组生物学特性和分子特征方面异质性较大的恶性肿瘤，除皮肤 T 细胞淋巴瘤较惰性外，其余类型 PTCLs 均表现为侵袭性。PTCLs 占侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的 15%–20%，与侵袭性 B 细胞淋巴瘤相比，PTCLs 接受标准化疗的预后较差。

WHO 分类更新

根据临床和病理特征以及来自全基因组测序研究的最新分子生物学数据，2022 年 WHO 淋巴造血组织肿瘤分类第五版（WHO - HAEM5）对 PTCL 进行了细化分类（表 1）。

表 1. 常见 PTCL 亚型的分类更新

风险分层及预后评估

外周 T 细胞淋巴瘤存在较大的异质性，其预后与多种因素有关，寻找有效的预后模型对不同危险度患者进行分层，并依此而给予不同强度的治疗成为一些机构的研究目标。目前在 PTCLs 中运用较为普遍的预后模型包括：

>>>> （1）国际预后指数（IPI）：由年龄、血清乳酸脱氢酶、行为状况评分（PS 评分）、Ann Arbor 分期和结外受累器官数目 5 个要素组成；对判断大多数 NHL 的预后，尤其是弥漫大 B 细胞淋巴瘤取得良好成效。一些研究显示，IPI 评分在 PTCLs 的预后评价中也有重要价值。

>>>> （2）外周 T 细胞淋巴瘤非特异型预后指数（PIT）：2004 年，一项来自意大利的多中心回顾性研究提出骨髓受侵是 PTCL—NOS 的重要预后因素，并以此为基础提出新的预后指数 PIT（年龄>60 岁、血清 LDH、PS 评分、骨髓是否受侵）。该预后模型能将患者从低危到高危组分为四组，各组 5 年 OS 率分别为 62%、53%、33%和 18%，具有良好的区分度。

>>>> （3）修订的 PIT（mPlT）：Went 等考虑病理因素后，对 PIT 进行修订，利用 Ki - 67 ≥ 80%替代骨髓受侵，命名为 mPIT 模型，并认为在预后预测上优于 PIT。

>>>> （4）国际外周 T 细胞淋巴瘤项目评分（IPTCLP）：由国际外周 T 细胞淋巴瘤项目组提出，适用于 PTCL - NOS 和 AITL。该模型仅包括年龄、PS 评分和血小板计数 3 个因素。

后续的一些研究对 IPI、PIT、mPIT 以及 IPTCLP 在 PTCLs 中预后预测价值进行了评价，但并未得一致的结论。目前在临床工作中对 PTCLs 预后评价应用最为广泛的仍然是 IPI 评分和 PIT 评分。

治疗进展

目前 PTCL —线治疗方案常采用以蒽环类药物或吉西他滨为基础的化疗方案，治疗总体缓解率（ORR）为 70%~80%，但 50%~70 %的患者出现复发进展。传统化疗挽救性治疗复发难治（R/R）PTCL 的疗效较差，中位 OS 仅数月。R/R 患者可考虑行异基因造血干细胞移植，但治疗相关死亡风险较高。随着对 PCTLs 分子生物学研究的持续深入，靶向、免疫治疗的发展使 PTCL 的疗效取得良好进步。

一线治疗

含蒽环类药物的化疗方案如 CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松）或CHOP 样方案是 PTCLs 最常使用的一线方案，完全缓解（CR）率及 3 年 OS 率分别为 39% 和 26%，显著差于 B - NHL（67% 和 50%）。

最近多项研究报道了初诊 PTCL 的治疗进展，主要涉及新化疗方案的探索、单克隆抗体、表观遗传疗法、自体干细胞移植（ASCT）（表 2）。部分治疗方案已纳入最新版的中国临床肿瘤学会（CSCO） PTCL 治疗指南（表 3）。

表 2. PTCL 初始治疗的临床试验结果汇总

表 3. 2023 CSCO 对 PTCL 的初始治疗的治疗推荐

抗体偶联药物（ADC）

维布妥昔单抗（BV）是一种靶向 CD30 抗体偶联药物。BV 联合化疗（A + CHP）优于单纯化疗（CHOP），中位 PFS 为 48 个月 vs 21 个月（HR 0.71），复发风险降低 29%。5 年随访显示反应的持久性，接受 BV - CHP 和 CHOP 的患者的 PFS/OS 率分别为 51%/70% vs 43%/61%。在非 ALCL 亚型中，亚组分析报告 PFS HR 0.96（95%CI 0.63 - 1.47），且药物耐受性良好，安全性可控。基于该结果，2019 年美国国家癌症综合网络（NCCN）指南更新 PTCL 一线治疗推荐， ALCL 优选 BV + CHP 方案，也推荐于其他任何 CD30 + 的组织学亚型。美国食品药品监督管理局（FDA）也将 BV 作为 CD30 阳性 PTCL 患者的一线治疗选择。

表观遗传疗法

表观遗传学修饰是指在不改变 DNA 序列的基础上对基因表达的调节方式。PTCL 患者多见表观遗传调控异常，如 DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑等。目前已有的表观遗传学调控药物包括去甲基化药物（HMA）如阿扎胞苷、地西他滨，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）如西达苯胺、罗米地辛等。

口服阿扎胞苷（CC - 486）是一种低甲基化药物。在 CHOP 前联合口服阿扎胞苷用于 PCTL 初始治疗的单臂 II 期临床试验显示，可评价疗效的 20 位受试者中，ORR（≥ CR）高达 75%，2 年 PFS 率 69%，OS 率 76.1%，与单独使用 CHOP 的历史数据相比有明显改善。

罗米地辛（Romidepsin）是一种 HDACi，与 DNA 甲基转移酶抑制剂具有协同作用，疗效明显优于单一新药治疗。近期研究采用罗米地辛 + 5 - 氮杂胞苷联合给药，在 PTCLs 中 ORR 达 73%，CR 55%。

免疫调节剂

来那度胺作为一种具有抗肿瘤特性的免疫调节剂，主要作用包括肿瘤细胞毒性、免疫调节、抗血管生成特性以及通过增强免疫突触形成来增强 NK/T 细胞功能。

一项 CHOEP 方案联合来那度胺用于初诊 PTCL 的研究中，30 例患者完成 6 个周期治疗，CR 和 ORR 分别为 63% 和 48%，预估 1 年 PFS 和 OS 分别为 68%和 89%，终止率为 15%。

大剂量化疗联合造血干细胞移植（HSCT）

目前的 NCCN 指南推荐 ASCT 巩固治疗作为除 ALK + ALCL 外其他组织学亚型 PTCLs 患者化疗后 CR1 期的首选。ALK + ALCL 预后较好，不推荐进行 CR1 期移植，但高 IPI 评分患者除外。高风险患者 CR1 期也可以选择自体造血干细胞移植（allo - HSCT）。

复发/难治性 PTCLs 的治疗

目前 r/r PTCLs 尚无标准治疗方案，首先推荐患者参加合适的临床试验，否则接受二线治疗（包括局部放疗）。

FDA 批准的二线治疗单药方案包括西达本胺（chidamide）、贝利司他（belinostat）、罗米地辛（romidepsin）、普拉曲沙（pralatrexate）、维布妥昔单抗（针对 CD30 + PTCL）、克唑替尼（crizotinib，针对ALK ⁺ PTCL）、吉西他滨、PD - 1 单抗、苯达莫司汀、来那度胺、硼替佐米、度维利塞等；但完全缓解率和缓解持续时间均不理想（表 4）。

表 4. FDA 批准用于 r/r PTCLs 的药物及疗效

亚型^a全部亚型； ^bsALCL；^cALK + ALCL

尽管疗效有一定争议，但 ASCT 和 allo - HSCT 仍是 r/r PTCL 的治疗选择。二线全身治疗后获得 CR/PR 的患者推荐接受 HSCT，特别是 ASCT。部分患者可考虑 allo - HSCT，与 ASCT 不同，r/r PTCL 在未获得治疗反应时接受 allo - HSCT 仍能获益。

靶向和免疫治疗地位的提高体现出 PTCLs 向精准治疗时代大步迈进，也推动了指南的不断革新。2023 CSCO 的 III 级推荐增加新型小分子药物，包括来那度胺、硼替佐米、度维利塞、林普利塞、芦可替尼和阿来替尼（表 5）。

表 5. 2023 CSCO 对 r/r PTCL 的治疗推荐

处于研究阶段的药物

大量针对不同靶标的新药临床试验结果显示，在 R/R PTCL 有效的新药包括组蛋白赖氨酸甲基转移酶（EZH1/2）抑制剂、PI3Kγδ 抑制剂、JAK 抑制剂、JAK/SYK 双抑制剂、CAR - T 细胞、PD - 1/程序性死亡 - 配体 1（PD - L1）单抗、联合抗病毒治疗等（表 6），尚未获得美国 FDA 批准，在下文将详细介绍。

表 6. 治疗外周 T 细胞淋巴瘤的新药及其靶向途径

EZH1/2 双重抑制剂

Valemetostat（DS - 3201）是一种高效且高度特异的 EZH1/2 双重抑制剂，在 2019 年美国血液学会（ASH）年会首次报道了 DS - 3201 在 38 例 ATL 和 PTCL 患者的应用，结果显示总体 ORR 为 47.2%，9 例 ATL 患者的 ORR 为 44.4%，在 6 例之前接受过 mogamulizumab（CCR4 单抗）治疗的患者中 ORR 为 50%，表明 valemetostat 在经过 CCR4 单抗预处理过的患者中可能会有较高临床活性。

JAK/STAT 抑制剂

JAK 是一类非受体酪氨酸激酶家族，JAK 的底物为 STAT，其被 JAK 磷酸化后发生二聚化，然后穿过核膜进入核内调节相关基因的表达，促进肿瘤增殖。JAK/STAT 通路在许 T 细胞淋巴瘤中被激活，代表了潜在的治疗靶点。

一项以生物标志物驱动的 Ⅱ 期临床试验评估了芦可替尼（Ruxolitinib）对 r/r PTCL 或 CTCL 患者的疗效，结果表明具有 JAK/STAT 突变的 PTCL 和 CTCL 患者使用 JAK 抑制剂芦可替尼的缓解率更高且反应更持久。

SYK/JAK 双重抑制剂

SYK/JAK 信号通路在 PTCL 中常被激活。舍拉替尼（cerdulatinib）是 SYK/JAK 家族成员中小分子 ATP 的抑制剂，一项 ⅡA 期临床试验报道了 cerdulatinib 单药 30 mg，bid 治疗 r/r PTCL 的结果：61 例受试者整体 ORR 35%，其中 AITL ORR 55%，CR 41%，在 PTCL-NOS、ATLL、ALCL和Y-6TCL 患者中也有治疗反应。

PI3K 抑制剂

PI3K 信号通路在多种肿瘤的发生发展中出现异常激活，可促进肿瘤的生长和侵袭，是一个有潜力的分子治疗靶点。

度维利塞（duvelisib）是一种 PI3Kδ/γ 双重抑制剂。Horwitz 等开展了 duvelisib 单药治疗复发难治 TCL 的初步研究，0RR 为 50%，CR 率为 19%，中位 PFS 时间为 8.3 个月，但同时发现 PI3K 抑制剂介导的免疫相关不良反应导致严重氨基转移酶升高和结肠炎。

特那利塞（tenalisib）是一种新型的高度特异性 PI3K8 双重抑制剂，一项 Ⅰ 期临床试验显示了其在 r/r PTCL 患者中的安全性及临床活性，入组 58 例患者的 ORR46%，临床获益率 77%，总缓解持续时间 4.91 月。现 tenalisib 联合罗米地辛治疗的 Ⅱ 期临床研究正在进行中。

PD - 1/PD - L1 单抗

程序性死亡受体 - 1 及其配体 - 1（PD - 1/PD - L1）抑制剂开启了肿瘤免疫治疗的新时代。除给实体肿瘤患者带来生存获益外，PD - 1/PD - L1 在多种淋巴造血系统肿瘤中也表现不凡。

II 期研究表明，纳武利尤单抗治疗 r/r PTCL 患者的 ORR 和 CR 率分别为 33%和 17%，中位 PFS 和 OS 分别为 1.9 和 7.9 个月。

Geptanolimab（GB226）治疗 r/r PTCL 的 II 期临床研究共纳入 102 例 r/r PTCL 患者，整体 ORR 为 36.3%，CR10.8%，PTCL 主要亚型均能获益。

nanatinostat 和缴更昔洛韦

ENKTCL 是与 EBV 感染相关的高度侵袭性淋巴瘤，EBV 感染通常与临床预后较差有关。目前除了过继性 T 细胞疗法外，还没有针对 EBV 本身的有效抗病毒治疗。

Nanatinostat（VRx - 3996）对 HDAC 1 - 3 有活性，可诱导 EBV 蛋白激酶的表达，从而通过单磷酸化激活抗病毒核苷类似物。缬更昔洛韦可抑制 EBV + 肿瘤细胞中病毒和细胞 DNA 的合成，也可能会抑制周围 EBV - 肿瘤细胞 DNA 的合成（旁观者效应），导致肿瘤细胞凋亡。

编辑 | Bree（jiamei sun）

投稿 | sunjiamei@dxy.cn

排版 | 姣姣

题图 | 图虫创意

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