VitB12 缺乏别只知道「巨幼贫」，别忽视这种常见的血液学并发症！

学术 2024-11-02 20:02 湖南

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维生素 B₁₂（钴胺素）是一种必需的营养素，作为体内主要生化反应的辅因子，对正常的神经功能、造血和 DNA 合成至关重要。VitB₁₂缺乏通常表现为：

➤ 血液学异常：大红细胞性贫血、血小板减少、全血细胞减少；

➤ 神经系统症状：感觉和运动神经功能受损、共济失调、痉挛性瘫痪、自主神经系统功能障碍；

➤ 神经精神异常：抑郁症、躁狂症、认知功能障碍。

众所周知，食物中的 VitB₁₂须与内因子结合后在回肠被吸收，内因子缺乏与以胃壁细胞为靶点的自身免疫性萎缩性胃炎（Autoimmune atrophic gastritis，AAG）有关，表现为抗内因子抗体（IFA）和抗壁细胞抗体（PCA）形成。内因子缺乏引起 VitB₁₂吸收障碍可导致「恶性贫血」。

除此之外，VitB₁₂缺乏引起溶血性贫血并非罕见，但临床上认识不足。VitB₁₂缺乏导致细胞核 DNA 合成障碍，骨髓造血细胞出现「核幼浆老」现象，表现为红系、粒系、巨核系细胞巨幼样改变，发生巨幼样改变的红细胞可塑性减低，极易被破坏，在骨髓中形成原位溶血或无效造血，在循环中则形成髓外溶血 ^[1]。让我们通过一个病例深入学习这一知识点 ^[2]。

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巨幼细胞贫血、溶血性贫血、血小板减少症和红细胞畸形：根源为何？

患者男，46 岁，主因胸痛、进行性虚弱和乏力，加重 1 个月急诊就诊。胸痛为间歇性胸骨下烧灼感，以休息时发作为主，伴食欲不振。否认发烧、发冷、咳嗽、盗汗、吞咽困难、恶心或呕吐。既往体健，无明显家族史。否认药物应用史。否认烟酒史。否认近期病患接触或旅行史。近 1 月体重减轻 15 kg。

入院生命体征：体温 36.7℃，脉搏 84 次/分，呼吸 18 次/分，血压 130/67 mmHg，经皮氧饱和度 100%。

体格检查：巩膜重度黄疸，无口腔溃疡或舌炎。腹软，无压痛，肝脾未及。无外周水肿或皮疹。神经系统检查无显著异常；上、下肢肌力 5/5，无感觉障碍；无步态异常。

血常规示全血细胞减少，白细胞计数 2.4 × 10⁹/L（4.5-11.0），血红蛋白 49 g/L（132-175），血小板计数 57 × 10⁹/L（140-450）。平均红细胞体积 98.7 fL（80.0-100.0）。网织红细胞计数 0.02 × 10¹²/L（0.01-0.11）。外周血涂片严重异常，可见泪滴形红细胞，极少量裂细胞，非均一性红细胞增多，白细胞核左移，巨大血小板，非典型淋巴细胞，未见原始细胞。

血清电解质和肾功能正常，谷草转氨酶（AST）、总胆红素、直接胆红素和乳酸脱氢酶（LDH）升高，触珠蛋白水平下降。详见下表。

表 1. 实验室检查结果

排查溶血性贫血病因，进一步查肝炎病毒、HIV、巨细胞病毒、EBV IgM、抗核抗体和蜱传病原体（疟疾/巴贝斯虫寄生虫涂片、莱姆病抗体、埃利希体抗体、立克次体抗体）和 ADAMTS13 活性，均在正常范围内。外周血流式细胞术未见淋巴增生性疾病、高级别髓系肿瘤/急性白血病或浆细胞肿瘤的免疫表型证据。

考虑全血细胞减少和溶血性贫血与 VitB₁₂严重缺乏导致的红细胞生成障碍和髓内溶血有关。查 PCA 和 IFA 均为阴性。

为确定 VitB₁₂缺乏的病因，行上消化道内镜检查，示胃食管交界处单个非出血性糜烂，胃体和胃窦弥漫性萎缩黏膜，活检。病理证实胃窦黏膜伴慢性胃炎，未见肠化生或幽门螺杆菌；胃体黏膜活检示慢性胃炎、肠化生，未见泌酸腺组织，提示化生性萎缩性胃炎（图 1）。结肠镜检查示内痔，但其他大体无明显变化。

图 1. 胃黏膜活检示慢性胃炎，经 AB-PAS 染色鉴定为肠化生，未见泌酸腺，与化生性萎缩性胃炎一致。未发现不典型增生。吉姆萨染色未发现幽门螺杆菌。

入院次日，患者输血后血红蛋白改善至 82 g/L。由于 Coombs 直接试验阳性，怀疑为自身免疫性溶血性贫血，接受地塞米松 40 mg/d 静滴，持续 4 日。同时给予 VitB₁₂ 1 mg 肌注，共 10 日。患者未再次输血，住院期间整体情况持续改善，疲乏消退，食欲改善。出院当日查血红蛋白 98 g/L。考虑到补充 VitB₁₂后血象改善，暂缓骨髓活检。患者出院后口服 VitB₁₂补充，并在血液科诊所随访，后续 1 个月每周 1 次肌肉注射 VitB₁₂。

VitB₁₂引起的血液学异常：不只是巨幼细胞性贫血！

VitB₁₂缺乏症引起严重的血液学异常相对罕见。本例患者初始表现为溶血性贫血、血小板减少症和红细胞畸形，提示血栓性血小板减少性紫癜（TTP）。但患者无发热、神经系统异常，肾功能和 ADAMTS13 活性均正常，且 VitB₁₂水平显著降低，因此诊断为假性血栓性微血管病（TMA）。与原发性 TMA 综合征不同，假性 TMA 不需要血浆置换等侵入性治疗。

➤ 继发于 VitB₁₂缺乏的假性 TMA

巨幼细胞贫血时，红细胞的细胞骨架脆性可能导致裂片细胞形成，取决于红细胞生成障碍的严重程度。本例患者合并黄疸和直接胆红素升高，极易误诊为溶血性贫血，或误认为巨幼细胞性贫血与溶血性贫血同时存在 ^[1]。

相当比例的 VitB₁₂缺乏相关的假性 TMA 最初被误诊为 TTP 并接受不必要的血浆输注或置换 ^[3]。与 TTP 相比，假性 TMA 患者 LDH 更高，血小板减少程度较轻、网织红细胞计数和中性粒细胞计数更低。外周血球形红细胞（PBS）检查指向 TTP 诊断的其他线索包括存在多分叶核中性粒细胞和大卵圆形红细胞 ^[4]。恶性贫血患者可能会暂时出现 Coombs 试验阳性，但补充 VitB₁₂后通常转阴。

盘点恶性贫血相关的常见异常

恶性贫血的诊断没有明确的标准，可能存在多种实验室、内镜和组织学表现，但普遍认为外周血涂片中显示巨幼细胞贫血、卵圆形大红细胞和分叶过多中性粒细胞；血清 VitB₁₂降低；萎缩性胃炎（胃体或胃底）；胃壁细胞或内因子抗体阳性有确诊价值 ^[6]，具体如下：

表 2. 提示恶性贫血的检查结果

为何 VitB₁₂缺乏时同型半胱氨酸会升高？

同型半胱氨酸（Hcy）是一种氨基酸，来源于 VitB₁₂和叶酸代谢。VitB₁₂是蛋氨酸合成酶的辅助因子，蛋氨酸合成酶通过将 Hcy 重新甲基化为蛋氨酸来降低 Hcy 水平。因此 VitB₁₂或叶酸缺乏时，Hcy 会在血清中积聚 ^[5]。高同型半胱氨酸血症是动脉粥样硬化和血栓栓塞的危险因素之一。缺乏 VitB₁₂伴发的高同型半胱氨酸血症除造成内皮损伤外，还增加溶血风险，进而导致血管内溶血和红细胞碎裂 ^[4]。给予补充 VitB₁₂治疗后，Hcy 可降至正常水平。

恶性贫血的长期治疗， VitB₁₂怎么给？

作为一种自身免疫性疾病，目前对 AAG 本身缺乏有效根治方法，应长期随访，每年复查胃泌素、 VitB₁₂、血清铁和血常规。治疗主要是针对其带来的临床问题和并发症，应定期给予 VitB₁₂替代治疗以防治恶性贫血以及神经系统病变。VitB₁₂替代治疗的原则是先大剂量补充，再给予维持治疗。对于新确诊的患者，推荐方案为：每周肌肉 VitB₁₂注射 1000 μg，持续 4 周，随后改为每月 1 次 ^[7]。

编辑 | Bree（jiamei sun）

作者 | 蓝鲸晓虎

投稿 | sunjiamei@dxy.cn

题图 | 站酷海洛

参考文献

[1] 戴辉,乐静,舒文秀,等. 巨幼细胞性贫血伴溶血5例报告[J]. 浙江医学,2015,37(8):697,702.

[2] Woodford AM, Chaudhry R, Conte GA, et al. Chronic Atrophic Gastritis Presenting as Hemolytic Anemia due to Severe Vitamin B12 Deficiency. Case Rep Hematol. 2021:9571072.

[3] Trivedi M, Areti A, Venishetty N, Parikh A, Didia C. Pernicious Anemia Unveiled: Unusual Hemolytic Complications and Clinical Implications. Cureus. 2024;16(4):e57901.

[4] Htut TW, Thein KZ, Oo TH. Pernicious anemia: Pathophysiology and diagnostic difficulties. J Evid Based Med. 2021;14(2):161-169.

[5] 朱文秀,贾雪芝,王福刚,等. H 型高血压伴营养性巨幼细胞贫血患者治疗中血清同型半胱氨酸、维生素 B12及叶酸联合检测的应用[J]. 国际检验医学杂志,2015(13):1949-1950.

[6] Tavares J, Eugénio G, Calretas S, et al. A link between asthenia, pallor, and jaundice. BMJ. 2016;353:i2937.

[7] Ankar A, Kumar A. Vitamin B12 Deficiency. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; September 10, 2024.

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3OTk1NzgwMg==&mid=2650888232&idx=1&sn=2d1c331b7cf463c5d6ff0b4bc828f1f2

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