小儿血液肿瘤诊断标准系列科普（二）：噬血细胞综合征
文摘
健康
2023-04-10 15:07
广东
本文参考uptodate循证医学《噬血细胞综合征的临床特征和诊断》、儿童噬血细胞综合征诊疗规范 (2019版)、中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南 （2022年版）、Tanya等《Hemophagocytic Lymphohistiocytosis》（ Arch Pathol Lab Med, 2022. 146(4):507-519.）。
噬血细胞综合征（HLH）因发病机制和触发因素不同，分为原发性HLH和继发性HLH。
原发性HLH具有明确的家族遗传和/或基因缺陷，我国主要以UNC13D基因突变为主，西方国家以PRFl突变更多见。除了X连锁淋巴组织增生症（XLP）1型和2型，其它均为染色体隐性遗传性疾病。通常于幼年发病，也可迟至青少年期或成人期发病。目前原发性HLH分为四大类：家族性HLH(FHLH)、免疫缺陷综合征相关HLH、X连锁淋巴增生性疾病和EBV驱动HLH。但彼此间有一定交叉，比如X连锁淋巴增生性疾病的致病基因也可归属于EBV驱动HLH。
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继发性HLH表现为感染、恶性肿瘤、风湿病和自身免疫性疾病等各种疾病的并发症，在我国和日本，最常见的感染相关HLH为EBV-HLH。![]()
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（1）pHLH的易感性机制：目前的研究认为，HLH 是由于单核吞噬细胞（MNPs;单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞）和 1 型淋巴细胞（NK 细胞和 Th1、CTL 和 NKT 细胞）的异常相互激活而发生的。正常T细胞释放细胞毒性颗粒,诱导MNP细胞凋亡并终止突触。而受损或穿孔素缺陷的细胞毒性颗粒（灰色）不能终止MNP活化。免疫突触延长和过量的IL-18（来自MNP和/或上皮来源）都会放大淋巴细胞因子（如IFN-γ）的产生，进而激活MNP并促进噬血细胞作用和HLH生物标志物（如铁蛋白，CXCL9和IL-18BP）的释放。活化的淋巴细胞上调IL-2受体，IL-2受体被活化的MNP释放的蛋白酶切割。XIAP 蛋白缺乏导致致病性炎症小体活化和淋巴细胞凋亡，SAP 缺乏会损害再刺激诱导的细胞死亡（restimulation- induced cell death，RICD），并且像 CD27 和 CD70 缺乏一样，会阻止被EBV 感染 B 细胞的正常杀灭。![]()
（2）pHLH的致病基因分类：
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（3）pHLH的遗传缺陷分类：
淋巴细胞毒功能受损：FHL-2相关缺陷基因为PRF1，编码穿孔素蛋白，当PRF1基因突变的时候，NK细胞和CTL的穿孔素表达、活性及稳定性下降，无法顺利在靶细胞膜上形成孔道，无法将颗粒酶释放到靶细胞的胞浆中进而诱发其凋亡。FHL3、4、5分别为UNC13D、STX11和STXBP2基因突变，影响淋巴细胞毒性颗粒的生物发生、运输、对接、启动或膜融合等。免疫缺陷综合征相关HLH的特征为皮肤局部白化病、神经系统疾病、淋巴细胞毒性颗粒功能异常导致的反复感染，Griscelli 综合征2(GS-2)与RAB27A基因改变有关，影响细胞毒颗粒及黑素颗粒的胞吐，与UNC13D协同，调控造血细胞分泌颗粒。Chediak-Higashi 综合征1(CHS-1)致病基因为CHS1/LYST，基因突变导致黑素细胞和血细胞内形成异常巨大溶酶体颗粒，溶酶体输送障碍。Hermansky-Pudlak 综合征Ⅱ(HPS-Ⅱ)相关缺陷基因为AP3B1，临床表现与CHS-1相似，但无巨大颗粒。![]()
炎症活化相关基因缺陷：NLRC4、DOCK8、CDC42、SH2D1A、XIAP等基因的突变，导致炎症小体过度激活，巨噬细胞分泌细胞因子IL-18增加，与INF-γ驱动作用、穿孔素细胞溶解功能障碍共同导致炎症因子风暴。![]()
EBV感染控制能力受损：X性联淋巴组织增生综合征(XLP)：为X性联遗传性免疫缺陷病，分为两型XLP-1及XLP-2(XIAP)，分别对应SH2D1A及BIRC4两种基因突变。SH2D1A编码SAP(信号淋巴细胞激活分子相关蛋白)，SAP参与免疫细胞内的信号转导，在淋巴细胞和NK细胞的生长、分化及功能上起直接或间接的重要作用。缺乏SAP的细胞毒性淋巴细胞对EBV感染的B细胞的细胞毒性反应选择性受损。BIRC4编码XIAP(X性联凋亡抑制蛋白)，具有抗凋亡作用。HLH易患的其他遗传缺陷：共济失调毛细血管扩张症、先天性角化不良、慢性肉芽肿性疾病、X连锁无丙种球蛋白血症、DiGeorge综合征、Wiskott-Aldrich 综合征等原发性免疫缺陷病，生物素酶缺乏症、甲基丙二酸血症、半乳糖血症、戈谢病、丙酸血症、尼曼-匹克病等先天性代谢缺陷。![]()
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所有HLH 患者都应用流式细胞技术检测穿孔素表达及溶酶体相关膜蛋白(CD107a)；CD107a缺陷（<5%）患者，需行相关的6个基因的变异检查以确认类型。男性HLH应检测 SAP 和 XIAP 表达；合并白化病的HLH患者：光镜下分析头发及血涂片检测细胞内颗粒是鉴别 CHS-1、GS-2、HPS-Ⅱ的必要手段。![]()
编写：杨丽华
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本科毕业于首都医科大学儿科系，硕士和博士毕业于北京大学医学部儿科学专业，意大利锡耶纳大学附属医院访问学者。现任南方医科大学珠江医院儿科中心副主任，小儿血液科室主任，硕士研究生导师，中华医学会儿科分会临床药理学组副主任委员（第17届），中华医学会儿科分会肿瘤学组委员，中国抗癌协会小儿肿瘤专委会委员，中国妇幼保健协会地贫专委会常委，广东省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会副主任委员，广东省抗癌协会神经肿瘤专委会委员，广东省临床医学学会小儿血液肿瘤专委会主任委员，《儿科治疗药物监测与合理用药》副主编、《儿科药学杂志》和《中国小儿血液与肿瘤杂志》等杂志编委。主要研究方向为儿童/青少年白血病和实体肿瘤化疗药物的毒理学、个体化用药以及CAR-T细胞免疫治疗。
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