小儿血液肿瘤信号通路分子及靶向治疗系列之（四）MAPK信号通路
文摘
健康
2023-03-31 11:34
广东
丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶(nRTK），是细胞内信号传递通路，MAPK家族的成员可被不同的刺激因素激活，产生多种通路，这些通路存在广泛的“cross talk”，从而导致通路间产生相互协同或抑制作用。参与调控细胞增殖、分化、转化及凋亡等，与炎症、肿瘤等多种疾病的发生密切相关。不同的MAPK信号通路引起的生物学反应不同，ERK信号通路主要参与细胞的增殖和分化，JNK信号通路和P38 MAPK信号通路主要参与细胞的应激反应和凋亡。![]()
MAPK信号通路是一个级联磷酸化的过程，核心成员包括：MAPK激酶激酶（MAPkinase kinase kinase，MAPKKK）、MAPK激酶（MAPkinase kinase，MAPKK）和MAPK。首先，胞外刺激使细胞膜上的MAPKKK磷酸化而激活，随后作用于MAPKK，活化的MAPKK 再磷酸化MAPK，上游的信号通过级联反应由MAPK传递至下游的核转录因子、细胞骨架蛋白，从而调节各种生理活动。（1）MAPKKK（MAPKK激酶），参与MAPKK的磷酸化激活过程。（2）MAPKK（MAPK激酶），是MAPK的上游激活因子，属于双特异性磷酸化酶类(DUSPs)，其中MAPKK4和7可以激活JNK，MAPKK1和2可激活ERK1/2，MAPKK3和6激活P38，MAPKK5激活ERK5。（3）MAPK，是一种丝氨酸-苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶，分为4个亚族：ERK1/2（细胞外信号调节蛋白激酶）、P38（P38丝裂原活化蛋白激酶）、JNK（c-Jun氨基末端激酶）和BMK1（ERK5）。![]()
（1）Ras-Raf-MEK 1/2-ERK 1/2 通路：胞外的生长因子如EGF，激活酪氨酸激酶受体（如EGFR），提供接头蛋白GRB2的结合位点，招募SOS蛋白到细胞膜上。SOS通过消耗GTP活化Ras形成Ras-GTP。Ras活化后可以与下游多个蛋白（AF6、PI3K、PLCε、RAF等）产生效应，其中，Ras-GTP通过将Raf蛋白招募到质膜上后，使其被其他多种激酶(PKA、PAK、SRC)磷酸化，激活其激酶功能。Raf蛋白家族包含BRAF、ARAF和CRAF（Raf1），BRAF在恶性肿瘤形成、发展过程中发挥重要作用。
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（2）P38 信号通路：P38信号通路被细胞因子、生理应激（缺氧，紫外线辐射，渗透性休克，炎症等）等细胞信号激活。ASK1和MLK3在细胞膜上的受体接受胞外信号刺激后磷酸，激活MKK3/6，诱导蛋白磷酸化，促进细胞凋亡，抑制细胞增殖。此外，该通路对细胞运动也有促进作用。
（3）JNK信号通路：可被应激刺激(紫外线、热休克、高渗刺激及蛋白合成抑制剂等)、细胞因子(TNFα，IL-1)、生长因子(EGF)及某些G蛋白偶联的受体激活。应激反应信号经小分子G蛋白Ras超家族的成员之一Rho 亚家族（Rac、Rho、cdc42）传递到MAPKKK，进一步依次活化MEK4/7和JNK。JNK磷酸化激活后作用于下游多种转录因子（例如：JUN、ELK1、ETS2等）与激酶（主要是MNK），产生促进生长、分化、存活、凋亡等多种生理效应。
（4）ERK5信号通路：是非典型的MAPK信号通路。ERK5 MAPK途径被生长因子、氧化和渗透压等激活，与细胞增殖、迁移、存活和血管生成有关。信号级联反应中的信号分子包括MEKK2/3、MEK5和ERK5。
与肿瘤的发生和发展关系最密切的是Ras-Raf-MEK 1/2-ERK 1/2 通路，P38和JNK通路涉及的生理效应主要与炎症和细胞凋亡等应激反应有关。(1)Ras基因家族：是第一个被鉴定出的人类癌基因（1964年），其名称与大鼠肉瘤(Rat Sarcoma)有关。Ras基因家族包括3种功能型基因，H-Ras、N-Ras和K-Ras，分别来自人膀胱癌（Harvery鼠肉瘤病毒Ras基因的人类同源基因）、肺癌(Kirsten鼠肉瘤病毒基因的同系物)和神经母细胞瘤细胞株(人神经母细胞瘤DNA感染NIH3T3细胞时发现)，分别位于人类11、1和12号染色体短臂上，编码产物为Ras蛋白(P21),分子量为21KD。Ras蛋白是膜结合型的GTP/GDP结合蛋白，定位于细胞膜内侧，对细胞外信息的跨膜传递具有重要作用，有调节细胞的分化增殖的功能，被称为细胞信号网络传递中的“分子开关”，在细胞外刺激所产生的信号转导通路中处于中枢地位。K-Ras是Ras家族中最常出现的亚型，占Ras基因突变总数的85%。(2)RAF基因家族：RAF蛋白家族有3个亚型：A-RAF，B-RAF和C-RAF/RAF-1，其中B-RAF是RAF蛋白中最常见的突变类型。BRAF最常见突变形式为BRAF V600E突变（占BRAF所有突变的80%）。这一突变使BRAF蛋白持续激活，活性提高约500倍，并且能够不依赖于上游RAS激酶单体，持续激活下游的ERK，最终导致细胞的无限增殖和分裂。
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（1）RAS抑制剂：虽然Ras与肿瘤的发生发展密切相关，但目前仍无直接针对Ras的靶向药物上市。最主要一个原因在于Ras蛋白的无特征、近乎球形的结构，无明显结合位点。
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（2）RAF抑制剂：针对B-RAF、C-RAF的上市药物有索拉非尼、瑞戈非尼、维莫非尼、达拉非尼等。![]()
（3）MEK抑制剂：MEK抑制剂的临床适应症主要是黑色素瘤，目前已上市的有曲美替尼、司美替尼等，但大部分MEK抑制剂还处于Ⅰ-Ⅱ期临床阶段。![]()
（4）ERK抑制剂：目前尚无ERK抑制剂被正式批准上市。
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儿童白血病治疗省级定点医院，噬血细胞综合征（HLH）中国专家联盟华南儿童分中心的理事单位，儿童骨髓衰竭性疾病协作组的成员单位。华南地区儿童肿瘤协作组（SCCCG）的成员之一。
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编写：颜银燕
审阅：杨丽华
