小儿血液肿瘤信号通路分子及靶向治疗系列之三：JAK-STAT 信号通路
文摘
健康
2023-03-15 11:27
广东
细胞信号通路：是把胞外的分子信号，经过细胞膜传到细胞胞内，进而发生效应的一系列酶促反应通路。细胞信号转导过程：配体（ligand，第一信使）特异性地结合到胞膜或胞内的受体（receptor），胞内信号分子（第二信使）活化蛋白激酶（kinase）（磷酸转移酶），后者把 ATP 的磷酸基转移到下游蛋白的特定氨基酸残基上，改变下游蛋白的构象，从而实现一系列上游蛋白对下游蛋白的调节（激活或者抑制），通过信号转导，将外界信号逐步放大，最终产生一系列综合性的细胞应答，转录因子（transcription factors，第三信使）调节基因转录，引起一些基因表达的改变。![]()
距离 1992 年 JAK-STAT 通路被发现，已经过去了 30 年，它曾被美国《科学》（Science）杂志评为十大重大科学成就之一。![]()
JAK-STAT 信号通路（JAK-STAT signaling pathway）由三个部分组成：细胞表面接收信号的酪氨酸激酶相关受体、传递信号的酪氨酸激酶 JAK（Janus kinase）和产生效应的信号转导和转录激活因子 STAT（Signal Transducer and Activator of Transcription）。使得细胞外的化学信号跨越细胞膜并传送到细胞核内 DNA 的基因启动子上，最终引起细胞中DNA 转录与活性水平发生改变。![]()
JAK 激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶(nRTK），是多种细胞因子、干扰素等的重要信号传感器。JAK 即 Janus Kinase，这个名字源自罗马神话中的门神雅努斯（Janus），掌管门户出入与水路交通，有相对朝向的两个头，罗马人在战时永远将 Janus 神殿的门敞开着, 以便军人在败阵时躲入殿内寻求庇护,或是在战胜时凯旋入殿。JAK 激酶具有两个几乎一样的转移磷酸基团的结构域，其中一个负责表达激酶的活性，另一个负责调控它的活性，就像双面的守门人。
JAK 家族：属于非受体型酪氨酸激酶家族（TK），由 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2 组成。不同成员组合，形成了不同细胞因子受体的胞内信号衔接蛋白，因此也对应控制着不同的细胞因子通路。STATs 家族：STATs 是 JAK 的下游底物，潜在的细胞质转录因子，在被募集到激活的受体复合物后会被激活。已经鉴定出了 7 个 STAT 蛋白，STAT1-6，包括 STAT5a 和 STAT5b(由不同的基因编码)。大多数 STATs 形成同二聚体，但也会形成异二聚体，甚至可以形成四聚体。![]()
JAK 和 STAT 是许多调节细胞生长、分化、存活和病原体抵抗信号通路中的关键部分，未被激活的 STAT 在细胞浆中闲逛，一旦有危险信号，马上磷酸化武装起来，迅速集结至细胞核发挥转录功能。经典通路（主干通路）：干扰素（IFN）、白介素（IL）和生长因子（GF）等配体，与细胞膜上的受体结合后，引起受体的二聚化，同时激活受体结合的 JAK 蛋白，活化的 JAK蛋白对受体和自身进行磷酸化。受体结合的 STAT 蛋白被 JAK 磷酸化后形成二聚体，之后便拥有了转移进入细胞核内的“金牌”，在细胞核内聚合体 STATs 与特定的调控序列结合，行使信使的功能，激活或抑制目的基因的转录水平。![]()
(1) JAK 激活 MAPK 途径：被 JAKs 磷酸化的受体，招募生长因子受体结合蛋白 GRB2， 进一步招募 SOS 蛋白到细胞膜上,SOS 促进 Ras 活化从而激活 Ras-Raf 信号通路 (属于 MAPK 通路的经典分支) 。(2) PI3K-AKT 途径：被 JAKs 磷酸化的受体可以招募磷脂酰肌醇激酶 PI3K，从而激活PI3K-AKT 通路。
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(1) 细胞因子信号传导抑制分子 (SOCS) 家族成员：通过同源或异源的反馈减弱受体 传递的信号。SOCS 结合受体上的酪氨酸磷酸化位点，阻断 STATs 与受体的结合； SOCS 直接结合JAKs 或受体从而特异性地抑制JAKs 激酶活性，抑制其对 STAT 的磷酸化能力；促进与 SOCS 结合的 JAKs 泛素化从而使其降解。(2) PIAS家族：通过与二聚化的STATs 结合，阻断STATs 的DNA 结合活性从而抑制STATs 介导的信号传导；通过与STATs 单体结合阻碍其二聚化。(3) PTPs 家族：直接将活化的 JAK 或者 STAT 去磷酸化，从而消除其活性。
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JAK/STAT 途径介导细胞因子的效应，不仅可以介导用来作为抗病毒和抗增殖剂的干扰 素的效应，还可以介导可治疗贫血的 EPO、治疗血小板减少症的 TPO、治疗中性粒细胞减少 症的 G-CSF 的效应。当这些信号通路出现紊乱时，就有可能导致癌症的发生。JAK2 假激酶 域中特有的体细胞突变 (V617F) ，使 JAK2 病理激活，激活控制红细胞、巨核细胞和粒细胞 增殖分化的促红细胞生成素 (EPO) 、血小板生成素 (TPO) 和 G-CSF 等的受体，导致真性红 细胞增多症、原发性血小板增多症和骨髓纤维化症的发生。JAK1 的体细胞功能获得性突变 (GOF)已发现存在于急性淋巴细胞白血病(ALL)当中。此外，在儿童唐氏综合症 B-ALL 以及小 儿唐氏综合症患者中已发现 JAK2 假激酶域 R683 (R683G 或者 Δ IREED) 附近的突变。高免 疫球蛋白E 综合症 (HIES) 中发现 STAT3 基因发生的显性负效应点突变、移码突变或缺失突 变。STAT1 在急性髓系白血病 (AML) 、B 细胞型 ALL 和红系白血病中过度活化，STAT3 在 HL、 AML 及某些实体瘤(前列腺癌、乳腺癌、肝细胞癌等)中过度活化，STAT5 在 AML、ALL、CML、红系白血病和急性巨核细胞白血病中过表达。STAT 转录因子家族还可以受到其他激酶的调 节，比如 mTOR、MAPK 可磷酸化 STAT3 使之持续激活。![]()
针对 JAK-STAT 信号通路的治疗药物有哪些：
JAK 抑制剂小分子药物主要用于血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等治疗。目前分为两代，第一代 JAK 抑制剂以JAK 蛋白中的酪氨酸激酶结构域为靶点，因该结构域高 度保守，导致第一代 JAK 抑制剂选择性较差，由于 JAK 家族介导多种细胞因子的信号传导， 全面抑制会带来多种副作用。第二代 JAK 抑制剂具有 ATP 竞争性，选择性较第一代有所提高， 在抑制特定与疾病相关的信号通路同时，可维持其它细胞因子功能不受影响，提高疗效、减 少副作用，是目前 JAK 研究的热点领域。![]()
在中国，目前已有 3 款 JAK 抑制剂获批上市。其中，托法替布和巴瑞替尼被批准用于治 疗类风湿关节炎，芦可替尼被批准用于治疗中危或高危的骨髓纤维化，芦可替尼也可用于重症 COVID-19、噬血细胞综合征、造血干细胞移植后的急性 GVHD。针对 JAK/STAT 信号通路的治疗靶点：(1)重组细胞因子；(2)细胞因子抗体；(3)受体抗 体被设计为靶向细胞因子或受体；(4)JAK 抑制剂设计用于靶向JAK；(5)肽抑制剂；(6)小分子抑制剂；(7)诱饵寡核苷酸 (ODN) ；(8)反义寡核苷酸 (ASO) 和 (9)靶向 STAT 的 siRNA。![]()
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小儿血液科隶属于儿科中心，目前主要从事儿童白血病、非肿瘤性血液疾病、淋巴瘤和实体瘤的规范化诊疗。有独立的PICC和输液港静疗团队。
儿童造血干细胞移植亚专科，可进行白血病、再生障碍性贫血和地中海贫血、实体瘤等疾病的异基因造血干细胞移植。
儿童白血病治疗省级定点医院，噬血细胞综合征（HLH）中国专家联盟华南儿童分中心的理事单位，儿童骨髓衰竭性疾病协作组的成员单位。华南地区儿童肿瘤协作组（SCCCG）的成员之一。
华南地区最早开展CAR-T细胞治疗的单位之一，还开展急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、急性早幼粒细胞白血病、髓母细胞瘤、淋巴瘤、中枢神经生殖细胞瘤等疾病的多中心临床研究。
儿童血管瘤专病门诊，对于复杂难治的儿童血管瘤的诊治有丰富的经验。
小儿颅内肿瘤和实体瘤化疗专业团队，小儿神经外科牵头成立的脑瘤院内MDT和小儿外科牵头成立的实体肿瘤MDT成员之一，负责脑瘤和颅外实体肿瘤患儿综合治疗方案的制定和化疗。
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编写：黄思颖
